Mit einer Genauigkeit von 0,96 wird ein neuronales Netzwerk mit physikalischen und chemischen Beschränkungsgraphen verwendet, um Protein-Ligand-Wechselwirkungen anhand von Sequenzen vorherzusagen.

Herausgeber |. Radieschenhaut

Bei der Arzneimittelentwicklung ist es entscheidend, die Bindungsaffinität und funktionelle Wirkung von kleinen Molekülliganden auf Proteine ​​zu bestimmen. Aktuelle Computermethoden können diese Protein-Ligand-Wechselwirkungseigenschaften vorhersagen, aber ohne hochauflösende Proteinstrukturen geht häufig die Genauigkeit verloren und funktionelle Auswirkungen können nicht vorhergesagt werden.

Forscher der Monash University und der Griffith University haben PSICHIC (PhySIcoCHhemICal graph neural network) entwickelt, ein Framework, das physikochemische Einschränkungen kombiniert, um Interaktionsfingerabdrücke direkt aus Sequenzdaten zu dekodieren. Dies ermöglicht es PSICHIC, die Mechanismen hinter Protein-Ligand-Wechselwirkungen zu entschlüsseln und so Genauigkeit und Interpretierbarkeit auf dem neuesten Stand der Technik zu erreichen.

PSICHIC wird auf denselben Protein-Ligand-Paaren ohne Strukturdaten trainiert und ist bei der Vorhersage der Bindungsaffinität mit führenden strukturbasierten Methoden vergleichbar oder übertrifft diese sogar.

Die interpretierbaren Fingerabdrücke von PSICHIC identifizieren Proteinreste und Ligandenatome, die an Wechselwirkungen beteiligt sind, und helfen dabei, die Selektivitätsdeterminanten von Protein-Ligand-Wechselwirkungen aufzudecken.

Die Forschung trug den Titel „Physikochemisches graphisches neuronales Netzwerk zum Erlernen von Fingerabdrücken der Protein-Ligand-Interaktion aus Sequenzdaten“ und wurde am 17. Juni 2024 in „Nature Machine Intelligence“ veröffentlicht.

Herausforderungen bei der Vorhersage der Protein-Ligand-Affinität

Bei der Arzneimittelentwicklung ist es wichtig, die Bindungsaffinität und die funktionelle Wirkung kleiner Molekülliganden auf Proteine ​​zu bestimmen, da die selektive Wechselwirkung des Liganden mit einem spezifischen Protein die erwartete Wirkung bestimmt Wirkung des Medikaments.

Obwohl aktuelle Computermethoden in der Lage sind, Protein-Ligand-Wechselwirkungseigenschaften vorherzusagen, ist die Vorhersagegenauigkeit ohne hochauflösende Proteinstrukturen häufig verringert, und es gibt auch Schwierigkeiten bei der Vorhersage funktioneller Effekte.

Obwohl sequenzbasierte Methoden im Hinblick auf Kosten und Ressourcen vorteilhafter sind (z. B. ist kein teurer experimenteller Strukturbestimmungsprozess erforderlich), stehen diese Methoden normalerweise vor dem Problem übermäßiger Freiheitsgrade beim Mustervergleich, was leicht zu einer Überanpassung führt eingeschränkte Generalisierungsmöglichkeiten, wodurch eine Leistungslücke im Vergleich zu struktur- oder zusammengesetzten Methoden entsteht.

Physical Chemistry Graph Neural Network

Ein Forschungsteam der Monash University und der Griffith University hat PSICHIC (Physical Chemistry Graph Neural Network) entwickelt, eine Methode zur direkten Dekodierung von Proteinliganden aus Sequenzdaten nach physikalischen und chemischen Prinzipien der Körperinteraktion Methode. Im Gegensatz zu früheren sequenzbasierten Modellen berücksichtigt PSICHIC speziell physikalisch-chemische Einschränkungen, um eine Genauigkeit und Interpretierbarkeit auf dem neuesten Stand der Technik zu erreichen.

Als 2D-sequenzbasierte Methode generiert PSICHIC diese Einschränkungen und legt sie einem 2D-Diagramm durch die Anwendung eines Clustering-Algorithmus auf, wodurch PSICHIC sich in erster Linie an die rationalen zugrunde liegenden Muster anpassen kann, die Protein-Ligand-Wechselwirkungen während des Trainings bestimmen.

Leistungsvalidierung und -vergleich

Nach dem Training an denselben Protein-Ligand-Paaren ohne Strukturdaten kann sich PSICHIC bei der Vorhersage der Bindungsaffinität mit modernsten strukturbasierten und komplexbasierten Methoden messen oder diese sogar übertreffen.

Experimentelle Ergebnisse zu den Datensätzen PDBBind v2016 und PDBBind v2020 zeigen, dass PSICHIC andere sequenzbasierte Methoden wie TransCPI, MolTrans und DrugBAN bei mehreren Indikatoren übertrifft.

Grafik: Zusammenfassung der Leistungsstatistiken für Vorhersagen der Protein-Ligand-Bindungsaffinität für die Benchmarks PDBBind v2016 und PDBBind v2020. (Quelle: Papier)

Konkret zeigt PSICHIC einen geringeren Vorhersagefehler und einen höheren Korrelationsindex, insbesondere im Hinblick auf Vorhersagegenauigkeit und Generalisierungsfähigkeit. PSICHIC erreicht eine Genauigkeit von bis zu 0,96 bei der Vorhersage funktioneller Wirkungen.

Darüber hinaus zeichnet sich PSICHIC durch die Identifizierung von Bindungsstellen und wichtigen funktionellen Ligandengruppen aus. Bei der Analyse mehrerer Protein-Ligand-Komplexstrukturen (wie PDB 6K1S und 6OXV) war PSICHIC in der Lage, wichtige Bindungsreste und Ligandenfunktionsgruppen genau zu lokalisieren, was seine Fähigkeit bestätigte, Proteine ​​direkt in Sequenzdaten zu dekodieren – die Fähigkeit von Liganden miteinander interagieren. Diese Fähigkeit spiegelt sich insbesondere in der Fähigkeit wider, Protein-Ligand-Bindungsstellen und Schlüsselreste aus Sequenzdaten vorherzusagen.

1. Der interpretierbare Fingerabdruck von PSICHIC

Illustration: Virtuelles Screening mittels interaktiver Fingerabdrücke. (Quelle: Papier)

Interessanterweise zeigen die interpretierbaren Fingerabdrücke von PSICHIC, dass es die Fähigkeit erhält, den zugrunde liegenden Mechanismus der Protein-Ligand-Wechselwirkungen allein aus Sequenzdaten zu entschlüsseln und dabei die Proteinreste der Bindungsstelle und die beteiligten Ligandenatome zu identifizieren. Dies gilt auch dann, wenn nur mit Sequenzdaten mit Bindungsaffinitätsmarkierungen und ohne Interaktionsinformationen trainiert wird.

Abbildung: Selektivitätsanalyse mittels Interaktionsfingerabdrücken. (Quelle: Paper) Forscher verwendeten PSICHIC, um einen neuen Adenosin-A1-Rezeptor-Agonisten erfolgreich zu testen (die Tanimoto-Ähnlichkeit zum nächsten bekannten A1R-Agonisten beträgt 0,2) und analysierten die Unterschiede zwischen den Adenosin-Rezeptor-Liganden-Subtypen.
Wert
Fingerabdrücke der Protein-Ligand-Interaktion beschreiben die Merkmale spezifischer Interaktionen, die zwischen Liganden und Proteinresten auftreten. Traditionell werden diese Fingerabdrücke von 3D-Protein-Ligand-Komplexen abgeleitet, ein teurer Prozess, der, wie dieser Artikel zeigt, empfindlich auf die Qualität der Strukturauflösung reagiert.
Im Gegensatz dazu verwendet PSICHIC nur Sequenzdaten und bietet damit einen einzigartigen Ansatz zum Erhalten interpretierbarer Interaktionsfingerabdrücke. Durch die Einbeziehung von Einschränkungen weist PSICHIC neue Fähigkeiten auf, die es ihm ermöglichen, Mechanismen der Protein-Ligand-Interaktion aufzudecken und Interaktionseigenschaften effizient vorherzusagen. PSYCHIC macht 3D-Daten überflüssig und ebnet den Weg für robustes Lernen in großen Sequenzdatenbanken.
Als Proof of Concept demonstrierte das Team, dass PSICHIC Arzneimittelkandidaten effektiv screenen und Selektivitätsanalysen durchführen kann. PSICHIC erfordert zur Ausführung lediglich Sequenzdaten und hat das Potenzial, ein universell nützliches Werkzeug in der Arzneimittelforschung zu werden. Forscher erwarten, dass es eine Rolle beim De-novo-Ligandendesign spielt, in das die interpretierbaren Fingerabdrücke von PSICHIC integriert werden können, um molekulare Strukturen zu optimieren.
Zukunftsausblick
Derzeit beschränkt sich PSICHIC auf die Analyse von Protein-Ligand-Wechselwirkungen einzelner Proteine. Zukünftige Pläne umfassen die Ausweitung der Analyse auf Proteinkomplexe wie GPCRs, die mit heterotrimeren G-Proteinen komplexiert sind, was umfassende Studien der Protein-Ligand-Dynamik direkt anhand von Sequenzdaten ermöglichen könnte.
Darüber hinaus ebnen die leistungsstarken Lernfähigkeiten von PSICHIC aus Sequenzdaten den Weg für die Erforschung komplexer Wechselwirkungen wie der allosterischen Regulation und helfen zu verstehen, wie allosterische Liganden orthosterische Liganden innerhalb von Proteinzielen regulieren.
Das Team hat seine Daten, Codes und Optimierungsmodelle der breiteren wissenschaftlichen Gemeinschaft zugänglich gemacht. PSICHIC hat seine Robustheit und Wirksamkeit in verschiedenen Anwendungsbereichen unter Beweis gestellt, verfügt über ein großes Potenzial für zukünftige Entwicklungen und wird voraussichtlich erhebliche Auswirkungen auf den Bereich des virtuellen Wirkstoff-Screenings und die Entwicklung innovativer niedermolekularer Therapeutika haben.
Link zum Papier: https://www.nature.com/articles/s42256-024-00847-1
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