„AlphaFold 3 macht einen wichtigen Schritt in Richtung Entschlüsselung molekularen Verhaltens und biologischer Datenverarbeitung', kommentierte ein „Nature'-Unterjournal

Herausgeber |. KX

Wenn wir vollständig verstehen würden, wie Moleküle miteinander interagieren, gäbe es nichts mehr über Biologie zu lernen, denn jedes biologische Phänomen, einschließlich unserer Wahrnehmung der Welt, hat letztendlich seinen Ursprung im Verhalten und den Interaktionen von Zellen Biomoleküle im Inneren.

Das kürzlich eingeführte AlphaFold 3 kann die 3D-Struktur biomolekularer Komplexe direkt aus den Sequenzen von Proteinen, Nukleinsäuren und ihren Liganden vorhersagen. Dies stellt einen bedeutenden Fortschritt in unserer langfristigen Erforschung der Interaktion von Biomolekülen dar.

AlphaFold 3 stellt einen Durchbruch bei der Vorhersage der dreidimensionalen Struktur eines Komplexes direkt aus seiner Sequenz dar und liefert Einblicke in biomolekulare Wechselwirkungen.

1. Code eines Biomoleküls

Eine eindimensionale (1D) Sequenz eines Biomoleküls (z. B. eines Proteins oder einer Nukleinsäure), die eine zelluläre Funktion angibt, ähnlich einem Code, der ein Programm angibt. Diese Sequenz stellt Code in einer Programmiersprache dar und wird durch einen Faltprozess zu Code in Maschinensprache „kompiliert“, wodurch eine einzigartige 3D-Struktur entsteht.

2. Ausführung des Programms

Das Programm wird durch die Interaktion zwischen den gefalteten Biomolekülen und anderen Molekülen innerhalb der Zelle ausgeführt.

3. Wechselwirkungen von Biomolekülen

Aufgrund ihrer einzigartigen dreidimensionalen Struktur interagieren Biomoleküle nur mit einer kleinen Anzahl von Molekülen innerhalb der Zelle (z. B. DNA-Stellen) und diese Wechselwirkungen lösen eine Reihe sorgfältig geplanter Prozesse aus chemische und strukturelle Transformationen, die zusammen biochemische Programme definieren (z. B. Transkription). Die Produkte biochemischer Prozesse, wie zum Beispiel RNA, stellen den Output des ausführenden Programms dar.

4. Kodierung biologischer Sequenzen

In der Biologie kodiert also eine eindimensionale Folge von Biomolekülen das Programm und die Mittel zum Kompilieren und Ausführen des Programms; Die Vorhersage der dreidimensionalen Strukturen, die von Biomolekülkomplexen auf der Grundlage ihrer eindimensionalen Sequenzen gebildet werden, ist ein entscheidender Schritt zum Verständnis der Funktionsweise biologischer Programme, mit tiefgreifenden Auswirkungen auf unsere Fähigkeit, biologische Systeme zu verstehen, rational zu manipulieren und zu entwerfen.

Illustration: „Computational Dogma“ der Molekularbiologie (Quelle: Papier)

1. AlphaFold 2

• Veröffentlicht im Jahr 2020, ein revolutionärer Algorithmus zur Vorhersage der Proteinstruktur
• Ausgezeichnete mittlere Genauigkeit im Vergleich zu anderen Methoden
• liefert vorhergesagte Strukturen von 200 Millionen bekannten Proteinen Multi-Track-Netzwerke zur Erreichung von hoher Genauigkeit

3

Veröffentlicht im Mai 2023
• Gehen Sie über professionelle Tools hinaus, um die 3D-Struktur von Proteinkomplexen vorherzusagen
• Erhebliche Verbesserung der Vorhersagegenauigkeit von Protein-Ligand- und Protein-Nukleinsäure-Komplexen
Prognostizieren Sie Strukturen, die mehrere kovalente Modifikationen enthalten

5. Technologie-Update

• Ersetzen Sie das Strukturmodul durch das Diffusionsmodul.
• Prognostizieren Sie direkt die kartesischen Koordinaten einzelner Atome 3's Diffusionsmodul. (Quelle: Papier)

Als vereinfachte Illustration von AlphaFold 3:

Stellen Sie sich vor, Sie nehmen die dreidimensionalen Koordinaten jedes Atoms in einem typischen Biomolekülkomplex.
• Fügen Sie iterativ immer mehr Gaußsches Rauschen hinzu, bis wir eine zufällig verteilte Atomwolke im Raum erhalten (Vorwärtsdiffusion).
• Diffusionsmodelle nutzen mehrschichtige neuronale Netze, um zu lernen, diesen Prozess umzukehren (Rückdiffusion).
• Auf diese Weise lernt das Diffusionsmodul in AlphaFold 3:

Die Koordinaten jedes Atoms in einem bestimmten Komplex vorherzusagen, ohne dass ein vordefiniertes Restgerüst erforderlich ist. Umfassenderer chemischer Raum, einschließlich Nukleinsäuren, Ionen, Liganden und chemische Modifikationen.

• Weitere Verbesserungen:

• Evoformer wurde durch Pairformer ersetzt, eine neuere Transformer-Architektur.

  Weniger Schwerpunkt auf MSA-Handhabung. Aktualisieren Sie Metriken, um sie an Änderungen in der Netzwerkarchitektur anzupassen.

Fortschritte und Einschränkungen:

• Fortschritt: Verbesserte Vorhersagegenauigkeit, geringere Abhängigkeit vom Sequenz-Alignment und stärkere Betonung von Restwechselwirkungen.
• Einschränkungen: Manchmal kann die Chiralität von Molekülen nicht korrekt simuliert werden, die Struktur großer Protein-Nukleinsäure-Komplexe kann nicht vorhergesagt werden und das generierte Modell kann „Halluzinationen“ aufweisen.

RNA-Vorhersage:

• Die Vorhersagegenauigkeit von AlphaFold 3 für RNA-Ziele ist höher als bei anderen Methoden, aber nicht so genau wie die von Top-Experten.

AlphaFold Server:

• bietet eine benutzerfreundliche Oberfläche, aber der Quellcode und die ausführbaren Dateien sind nicht öffentlich.
• Pseudocode ersetzt Quellcode, was zu Kontroversen führt und die weitere Entwicklung behindert.

  

  1. Wenn man die durch AlphaFold 3 erzielten Durchbrüche in der Strukturvorhersage betrachtet, ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass das Ziel der Strukturbiologie nicht darin besteht, die 3D-Struktur von Biomolekülen und ihren Komplexen vorherzusagen, sondern ihr Verhalten vorherzusagen und biologische Ergebnisse zu erzielen passiert, wenn Sie programmieren.

2. Um Fortschritte bei der Vorhersage des molekularen Verhaltens zu erzielen, müssen wir uns darüber im Klaren sein, dass das Problem der Strukturvorhersage nicht so eindeutig ist, wie es scheint. Biomoleküle und ihre Komplexe falten sich nicht zu einer einzigen Struktur, sondern bilden stattdessen eine Ansammlung Tausender verschiedener Konformationen mit jeweils unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten und Lebensdauern.
3. Das Verständnis dieser Konformationslandschaften und ihrer Veränderung bei der Interaktion von Biomolekülen ist für die quantitative Vorhersage von Affinitäten und kinetischen Raten von entscheidender Bedeutung.
4. Die Vorhersage von Konformationsensembles aus Sequenzen unter verschiedenen Bedingungen ist ein Problem, auf das wir uns jetzt konzentrieren müssen, um ein quantitatives und prädiktives Verständnis des molekularen Verhaltens zu erlangen.
5. Während die Verwendung von AlphaFold 3 zur Vorhersage der freien und komplexen 3D-Strukturen von Biomolekülen auf der Grundlage ihrer Sequenzen ein wichtiger Schritt zum Verständnis des molekularen Verhaltens und der Bioinformatik ist, müssen Experimentatoren keine Angst haben, zurückgelassen zu werden. Das Gebiet der Strukturbiologie wird noch dynamischer.

Link zum Papier: https://www.nature.com/articles/s41594-024-01350-2

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