Précision > 98 %, GPT basé sur la densité électronique est utilisé dans la recherche chimique, publié dans la sous-journal Nature

Editeur | Violet

L'espace chimique des molécules synthétisées est très large. Une exploration efficace de ce domaine nécessite la confiance sur le criblage informatique Des technologies, telles que l'apprentissage profond, pour découvrir rapidement une variété de composés intéressants

La conversion des structures moléculaires en représentations numériques et le développement d'algorithmes correspondants pour générer de nouvelles structures moléculaires sont la clé de la découverte chimique

Récemment, l'Université de Glasgow, Royaume-Uni L'équipe de recherche a proposé un modèle d'apprentissage automatique basé sur la formation à la densité électronique pour générer des classeurs hôte-invité. Ce modèle est capable de lire des données au format SMILES (Simplified Molecular Linear Input Specification) avec une précision allant jusqu'à 98 %. une précision de 98 % Description complète des molécules dans un espace bidimensionnel

Générez une représentation tridimensionnelle de la densité électronique et du potentiel électrostatique du système hôte-invité via un auto-encodeur variationnel, puis optimisez la génération de l'invité. par descente de gradient. Enfin, utilisez le transformateur pour convertir l'invité en SMILES. Une représentation et une transformation efficaces des structures invitées ont été appliquées avec succès aux systèmes hôtes moléculaires établis, au cucurbituril et aux cages métallo-organiques, ce qui a permis la découverte de 9. invités CB[6] précédemment validés et 7 objets non signalés, et découvert 4 GPT à 98 % non signalés basés sur la densité électronique pour la recherche chimique, publiés dans la sous-journal Nature " />Objets.

La recherche s'intitulait « GPT basé sur la densité électronique pour l'optimisation et la suggestion de classeurs hôte-invité » et a été publiée dans « Nature Computational Science » le 8 mars 2024.

Lien papier : https://www.nature.com/articles/s43588-024-00602-x

L'avantage de représenter les molécules sous forme de volumes 3D est que les dernières technologies d'IA, telles que les réseaux de neurones convolutifs, peuvent être appliquées. À ce jour, la plupart des applications des volumes 3D en tant que descripteurs moléculaires se sont concentrées sur la prédiction des propriétés ou sur la conception de nouveaux médicaments. Cependant, l’utilisation de volumes 3D comme descripteurs moléculaires est actuellement entravée par le manque de méthodes efficaces permettant de relier ces volumes à des structures moléculaires claires.

Au cours des 40 dernières années, les systèmes hôte-invité ont gagné en popularité car les conteneurs moléculaires (molécules organiques creuses ou structures supramoléculaires creuses) ont tendance à modifier les propriétés chimiques et physiques des molécules en les isolant des corps présents dans la cavité. De plus en plus de recherches sont menées. Les systèmes hôte-invité ont un large éventail d'applications, de la catalyse à l'ingénierie biomédicale, en passant par la science des matériaux et la stabilisation de molécules réactives.

Le cucurbituril (CB[n]) et les cages métallo-organiques sont l'un des modèles de conteneurs moléculaires les plus réussis. Bien que la chimie hôte-invité ait réalisé des résultats remarquables, la découverte d’invités non signalés dans les systèmes existants ou l’optimisation de nouveaux systèmes hôte-invité reste un processus itératif laborieux et coûteux qui freine le rythme du progrès scientifique.

Un modèle d'apprentissage automatique formé sur la densité électronique

Ici, il est démontré que la représentation d'une molécule hôte sous la forme d'un volume 3D (c'est-à-dire une densité électronique modifiée avec un potentiel électrostatique) permet une découverte assistée par ordinateur des invités de l'hôte. pas besoin de comprendre le système hôte-invité au-delà de la structure chimique du sujet.

Au cours du processus, les chercheurs ont construit un modèle Transformer qui peut être entraîné pour convertir efficacement des descripteurs moléculaires volumétriques 3D en représentations SMILES, générant ainsi des structures moléculaires utilisables par les chimistes professionnels.

L'étude a également révélé que les molécules peuvent être représentées efficacement sous forme de volumes 3D en modifiant leur densité électronique avec des données de potentiel électrostatique, et que ces deux caractéristiques sont suffisantes pour optimiser la forme et la charge du volume entre les descripteurs 3D en utilisant un schéma d'échantillonnage autorégressif. Molécules invitées interagissez pour découvrir l’hôte.

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Illustration : utilisez le modèle Transformer pour convertir la densité électronique en une représentation SMILES, puis optimisez l'objet de l'hôte cible par descente de gradient. (Source : article)

98 %, le GPT basé sur la densité électronique est utilisé dans la recherche chimique, publié dans le sous-journal Nature" />Le flux de travail comprend les étapes suivantes :

(1) L'ensemble d'entraînement en volume de densité électronique 3D est dérivé des molécules du public Ensemble de données QM9 disponible En modélisant cet ensemble d'entraînement de volume de densité électronique 3D à l'aide d'un auto-encodeur variationnel (VAE), un

"générateur de molécules" a été créé, permettant la génération de volumes de densité électronique 3D au-delà de ceux dérivés de l'ensemble de données QM9. Le générateur de molécules VAE fonctionne en codant un volume de densité électronique 3D dans un espace latent unidimensionnel (1D), puis en générant le volume de densité électronique 3D correspondant à la molécule en décodant à partir de cet espace latent 1D. Il est intéressant de noter que cette méthode ne peut produire que des molécules chimiquement saines.

(2) Le générateur de molécules VAE et l'algorithme d'optimisation de descente de gradient sont utilisés pour générer une bibliothèque de molécules invitées (sous forme de volumes de densité électronique 3D) pour une molécule hôte donnée. Les molécules invitées sont créées en minimisant le chevauchement entre les densités électroniques de l’hôte et de l’invité tout en optimisant leurs interactions électrostatiques.

(3) Puisqu'il peut être difficile pour les opérateurs humains de convertir des volumes de densité électronique 3D en structures chimiquement interprétables, le modèle Transformer a été formé pour convertir ces volumes en une représentation SMILES d'une manière plus facilement compréhensible par les chimistes professionnels. Le format capture toutes les informations nécessaires pour décrire la molécule. Après avoir généré des molécules invitées potentielles pour CB[6] et

grâce à des simulations informatiques, un flux de travail in vitro a été établi pour tester expérimentalement les candidats les plus prometteurs.

La procédure expérimentale utilisée est décrite ci-dessous.

(1) Les objets de CB[6] et

générés grâce à son flux de travail informatique ont été classés par des experts en chimie pour des tests expérimentaux. Les invités prometteurs à tester sont sélectionnés en fonction de leur similarité structurelle avec les invités connus de CB[6] ou , de l'intuition des chimistes professionnels et de leur disponibilité commerciale.

(2) Utilisation directe du Méthode de titrage pour déterminer l'affinité du CB[6] ou . Il est à noter que l'invité généré dans l'ordinateur Mélanges contenant des molécules connues auparavant pour se lier à (ou étroitement liées) à des hôtes et des molécules qui défient l'intuition des experts

Validation expérimentale de deux systèmes hôte-invité communs

Les chercheurs ont validé expérimentalement leur flux de travail pour deux hôtes communs. -systèmes invités : le cucurbituril (CB[n]) et les cages métallo-organiques sont devenus des objets vérifiés dans la littérature et non signalés. L'algorithme a généré 9 objets précédemment connus pour CB[6]. Sept nouveaux invités potentiels de CB[6] ont également été identifiés. et l'affinité de CB[6] pour ces nouveaux invités a été évaluée par

titrage direct en HCO2H/H2O 1:1v/v

Dans les 7 cas, un ensemble de signaux est observé pour le système hôte-invité, indiquant que le système hôte-invité. Le système subit un échange rapide sur l'échelle de temps RMN. Après la complexation, la résonance de la chaîne aliphatique des molécules invitées se déplace vers le haut, indiquant qu'elles sont encapsulées dans la cavité CB[6] trouvée 98 %, GPT basé sur la densité électronique. Chemical Research, publié dans Nature Sub-Journal" /> La constante d'association avec CB[6] suit la tendance précédemment établie, allant de 13,5 M^− 1 à 5 470 M^−1.

Illustration : optimisation de CB[6] et objets précédemment connus et objets optimisés de , l'algorithme d'optimisation a généré uniquement des molécules invitées inconnues, et la force de liaison entre quatre invités potentiels non signalés et [Pd214](BArF)4 a été testée par titrage direct

dans CD2Cl2 dans les quatre cas. Pd214](BArF)4 sont cohérents avec la plage inférieure des affinités précédemment signalées pour les « petits invités neutres » dans CD2Cl2 (Ka de 44 M^-1 à 529 M^-1).

Alors que la recherche s'est concentrée sur l'utilisation de la notation SMILES pour représenter des molécules, d'autres formats similaires tels que les chaînes intégrées auto-référentielles (SELFIES) ont également été testés.

Bien que l'ensemble de données QM9 contienne des molécules parfaitement dimensionnées pour devenir des invités pour des hôtes tels que CB[6], une limitation rencontrée par cette étude est que les cages métallo-organiques ont des cavités plus grandes et nécessitent des molécules invitées plus grosses. Dans les études futures, des ensembles de données contenant des molécules plus grosses, tels que l'ensemble de données GDB-17, seront utilisés.

Après cela, « Notre objectif est d'intégrer la sélection de nouveaux ligands dans le processus de génération, de synthétiser de manière autonome des molécules sur des plateformes de synthèse automatisées (telles que les robots Chemputer), de boucler la boucle entre optimisation et tests et de créer un environnement cyber-physique fermé. Système de boucle."

Ce qui précède est le contenu détaillé de. pour plus d'informations, suivez d'autres articles connexes sur le site Web de PHP en chinois!