AlphaFold 3 は、分子挙動と生物学的コンピューティングの解読に向けて重要な一歩を踏み出した、と Nature サブジャーナルがコメント

編集者 | KX

分子がどのように相互作用するかを完全に理解できれば、生物学について学ぶことは何もなくなるでしょう。なぜなら、私たちが世界をどのように認識するかを含むすべての生物学的現象は、最終的には細胞の挙動と相互作用に由来するからです。内部の生体分子。

最近発売された AlphaFold 3 は、タンパク質、核酸、およびそれらのリガンドの配列から直接生体分子複合体の 3D 構造を予測できます。これは、生体分子がどのように相互作用するかについての長期的な探求における大きな進歩を示しています。

AlphaFold 3 は、複合体の三次元構造を配列から直接予測する画期的な技術であり、生体分子の相互作用についての洞察を提供します。

1. 生体分子のコード

プログラムを指定するコードと同様に、細胞機能を指定する生体分子 (タンパク質や核酸など) の 1 次元 (1D) 配列。このシーケンスはプログラミング言語のコードを表し、折り畳みプロセスを通じて機械語のコードに「コンパイル」され、固有の 3D 構造を形成します。

2. プログラムの実行

プログラムは、折り畳まれた生体分子と細胞内の他の分子との相互作用によって実行されます。

3. 生体分子の相互作用

その独特の三次元構造により、生体分子は細胞内の少数の分子（DNA部位など）とのみ相互作用し、これらの相互作用は慎重に計画された一連の反応を引き起こします。生化学的プログラム (転写など) を定義する化学的および構造的変換。 RNA などの生化学プロセスの生成物は、実行中のプログラムの出力を表します。

4. 生物学的シーケンスのエンコーディング

したがって、生物学では、生体分子の 1 次元シーケンスがプログラムと、プログラムをコンパイルして実行する手段をエンコードします。このシーケンスはソフトウェアとハ​​ードウェアをエンコードします。生体分子の複合体によって形成される三次元構造を、その一次元配列に基づいて予測することは、生物学的プログラムがどのように実行されるかを理解する上で重要なステップであり、生物学的システムを理解し、合理的に操作し、設計する能力に重大な意味を持ちます。

図: 分子生物学の「計算定説」 (出典: 論文)

1. AlphaFold 2

• 2020年にリリースされた革新的なタンパク質構造予測アルゴリズム
• 他の手法と比較して優れた中央値精度
• 2億の既知タンパク質の予測構造を提供します

2. 2021年にリリースされたRoseTTAFold

• は、ディープラーニングに基づくタンパク質予測ツールです
• 予測精度はAlphaFold 2に匹敵し、より高速で、計算要件が低くなります
• 高精度のためのマルチトラックニューラルネットワーク3

2023 年 5 月リリース

タンパク質複合体の 3D 構造を予測する専門的なツールを超えます

タンパク質-リガンドおよびタンパク質-核酸複合体の予測精度が大幅に向上します

• 複数の共有結合修飾を含む構造を予測します
• 5テクノロジーのアップデート

構造モジュールを拡散モジュールに置き換えます

個々の原子のデカルト座標を直接予測します

• より広い化学空間に拡張します
• イラスト:
AlphaFold 3 を強化する拡散プロセスの例拡散モジュール。 (出典: 論文)

AlphaFold 3 の簡略化した図として:

典型的な生体分子複合体の各原子の 3 次元座標を取得すると想像してください。
• 空間内にランダムに分布した原子の雲が得られるまで、ガウス ノイズを繰り返し追加します (前方拡散)。
• 拡散モデルは、多層ニューラル ネットワークを使用して、このプロセスを逆にする (逆拡散) ことを学習します。

• このようにして、AlphaFold 3 の拡散モジュールは次のことを学習します:

  事前定義された残基フレームワークを必要とせずに、指定された複合体内のすべての原子の座標を予測します。

核酸、イオン、リガンド、化学修飾を含む、より広範な化学空間。

その他の改善点:

2. Evoformer を、新しい Transformer アーキテクチャである Pairformer に置き換えました。
3. MSA の処理にあまり重点を置きません。

ネットワーク アーキテクチャの変化に適応するためにメトリクスを更新します。

• 進捗状況と限界:
• • 進歩: 予測精度が向上し、配列アラインメントへの依存が減少し、残基相互作用がより強調されました。
  • 制限事項: 場合によっては、分子のキラリティーを正しくシミュレートできなかったり、大きなタンパク質-核酸複合体の構造を予測できなかったり、生成されたモデルに「幻覚」が発生したりする場合があります。

  RNA予測:

  • AlphaFold 3のRNAターゲットの予測精度は他の方法よりも高いですが、人間のトップエキスパートほど正確ではありません。

  AlphaFoldサーバー:

  • はユーザーフレンドリーなインターフェイスを提供しますが、ソースコードと実行可能ファイルは公開されていません。
  • 疑似コードはソースコードを置き換えるため、論争を引き起こし、さらなる開発を妨げます。

    

    1. AlphaFold 3 によってもたらされた構造予測のブレークスルーを考えるとき、構造生物学の目標は生体分子とその複合体の 3D 構造を予測することではなく、それらの挙動を予測し、生物学的解析を実行することであることを覚えておくことが重要です。プログラムを作成すると起こります。
  2. 分子の挙動の予測を進歩させるには、構造予測の問題が見た目ほど明確ではないことを認識する必要があります。生体分子とその複合体は単一の構造に折りたたまれるのではなく、それぞれが異なる確率と寿命を持つ何千もの異なる立体構造の集合を形成します。
  3. これらの立体構造の状況と、生体分子が相互作用するときにそれらがどのように変化するかを理解することは、親和性と速度を定量的に予測するために重要です。
  4. さまざまな条件下での配列から構造アンサンブルを予測することは、分子の挙動を定量的かつ予測的に理解するために現在焦点を当てなければならない問題です。
  5. AlphaFold 3 を使用して、配列に基づいて生体分子の自由で複雑な 3D 構造を予測することは、分子の挙動とバイオコンピューティングを理解する上で重要なステップですが、実験者は取り残されることを心配する必要はありません。構造生物学の分野はさらにダイナミックになろうとしています。

  論文リンク: https://www.nature.com/articles/s41594-024-01350-2

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