DDI を効率的かつ正確に予測する福州大学と円興インテリジェント薬剤チームの説明用薬剤 AI モデルが Nature サブジャーナルに掲載されました

編集者 | 大根の皮

予期せぬ薬物相互作用 (DDI) は、重篤な薬物副作用を引き起こす可能性が高いため、医薬品研究および臨床応用において重要な問題です。反応または薬物離脱。

多くの深層学習モデルが DDI 予測で良好な結果を達成していますが、DDI の根本原因を明らかにするためのモデルの解釈可能性は広く調査されていません。

福州大学、福建医科大学第一付属病院、および円興知能医学の研究者らは、被験者の DDI 予測プロットに基づいた学習に対するローカルとグローバルの自己注意および共同注意を備えた深層学習フレームワークである MeTDDI を提案しました。

解釈可能性に関して、研究者は 73 の薬物 (13,786 個の DDI) について広範な評価を実施し、MeTDDI は 58 個の薬物を含む 5,602 個の DDI の構造メカニズムを正確に説明できます。さらに、MeTDDI は、複雑な DDI メカニズムを説明し、DDI リスクを軽減する可能性を示しています。

MeTDDI は、DDI メカニズムを探索するための新しい視点を提供し、創薬とポリファーマシーを促進し、それによって患者により安全な治療を提供します。

この研究は「ローカルとグローバルの自己注意による薬物相互作用予測のための学習モチーフベースのグラフ」と題され、2024 年 8 月 27 日に「Nature Machine Intelligence」に掲載されました。

高齢化と多疾患合併症のため、薬の組み合わせやポリファーマシーが広く使用されており、公衆衛生や経済に影響を与える可能性があります。ポリファーマシーの治療上の利点にもかかわらず、意図しない薬物間相互作用 (DDI) のリスクがあり、重篤な薬物有害反応 (ADR) や中止につながる可能性があります。
したがって、DDI を事前に予測することは、医薬品研究と臨床現場に多大なメリットをもたらし、それによって医薬品の安全性が向上し、患者の健康が保護されます。 in vitro および in vivo 実験による DDI 評価は有用ですが、コスト、時間、手間がかかり、大規模な DDI スクリーニングの実用性を妨げています。
今日、深層学習モデルは、高スループットの正確な DDI 予測と根本原因の説明のための有望な代替手段として浮上しています。
最新の研究では、福州大学、福建医科大学第一付属病院、円興知能医学の研究チームが代謝媒介薬物相互作用(MMDDI)の予測に焦点を当て、深い分子構造に基づく学習を提案した。 MMDDI を予測するためのフレームワーク MeTDDI。
この方法は主に、DDI 予測における 3 つの課題を解決するために使用されます: (1) 分子内および分子間の下部構造相互作用の学習、(2) DDI 関連の薬物代謝の予測、(3) モデルの解釈可能性の広範な提供と評価。

図: MeTDDI アーキテクチャの概要。 (出典: 論文)

ローカル-グローバル自己注意構造と共同注意構造の恩恵を受けて、MeTDDI はモチーフに基づいてグラフ内/グラフ間の分子内および分子間の部分構造の相互作用を効果的に学習し、DDI 推論を実行できます。

評価結果は、分類タスクと回帰タスクの両方でベースラインと比較して競争力のあるパフォーマンスを達成していることを示しています。 MeTDDI は、DDI における薬物のメカニズムの役割 (加害者または被害者) を正確に特定し、被害者の PK に対する加害者の影響を定量化することもできます。これは、薬物研究と臨床応用の両方に非常に有益です。

図: AUC FC 値の予測におけるモデルのパフォーマンスの比較。 (出典: 論文)

モデルの解釈可能性に関して、MeTDDI は DDI に関連する主要なメカニズムの下部構造を識別する能力を実証します。

まず、MeTDDI によって視覚化された主要な部分構造は、73 の代表的な化合物 (13,786 の DDI ペア) の分析から文献で報告されているものとほぼ一致します。

図: MeTDDI の解釈可能性分析を使用して、DDI メカニズムを説明します。 (出典: 論文)

次に、研究者らは、MeTDDI と 2 つの最先端モデル、つまり CIGIN と CGIB のモデルの解釈可能性を評価しました。結果は、MeTDDI がモデルの解釈可能性の点でも優れたパフォーマンスを発揮することを示しています。

さらに、MeTDDI は、酵素阻害に関連する化学物質の代謝部位を強調表示できます。

MeTDDI の利点

従来の方法では、被害者のことを十分に考慮せず、インビトロで加害者の代謝酵素阻害を試験することによって DDI のメカニズムを説明するだけでした。加害者による酵素阻害の効力は被害者の化学的性質によって異なる可能性があるため、これには問題があります。

피해자는 가해자의 대사 효소(특히 CYP)와의 결합 또는 상호 작용 패턴을 변경하여 다양한 효소 억제 메커니즘을 일으킬 수 있습니다. 이는 시험관 내에서 단독으로 사용할 때 대사 효소의 강력한 억제제인 ​​에티닐 에스트라디올 및 게스토덴과 같은 일부 화학 물질이 희생자와 결합될 때 덜 효과적인 이유를 설명할 수 있습니다. 이는 시험관 내에서 CYP3A4를 비활성화하는 메커니즘으로 생각되는 에티닐 에스트라디올에 대한 연구에서 두 가지 반응만 관찰된 이유를 설명할 수 있습니다.

또한 파록세틴과 이트라코나졸에 대한 사례 연구에 따르면 MeTDDI는 화학 물질의 모티프 변화를 정확하게 예측하고 생물학적 실험 결과와 일치하여 연구자가 약물 구조를 수정하여 MMDDI 위험을 완화하는 데 도움이 될 수 있는 잠재력을 보여줍니다.

요약하자면, MeTDDI는 DDI 예측 역량을 강화하고 DDI 메커니즘을 이해하고 탐색하는 새로운 관점을 제공하여 약물 개발과 다제요법을 촉진함으로써 환자에게 보다 안전한 치료법을 제공할 것입니다.

그림: MeTDDI를 사용한 DDI 완화에 대한 두 가지 사례 연구. (출처: 논문) MeTDDI 개선 방향
MeTDDI에는 많은 장점이 있지만 동시에 몇 가지 한계도 있습니다.
첫째, 어려운 시나리오에서는 정확한 예측이 어렵습니다. 이는 DDI 메커니즘의 다양성과 복잡성, 그리고 약물 구조에만 의존하는 한계에서 비롯될 수 있습니다.
MMDDI에서는 두 약물이 모두 동일한 대사 효소와 상호작용해야 하므로 더 나은 학습을 위해 효소 특징을 모델에 통합할 수 있습니다. 그러나 일부 대사 효소(예: CYP)는 약물-효소 상호 작용 부위에서 탁월한 유연성을 나타내므로 효소 특성 모델링은 여전히 ​​어려운 과제입니다.
둘째, MeTDDI에 대해 훈련된 데이터 세트는 FDA 약물 라벨을 기반으로 합니다. 이는 모집단에 대한 통계적 관찰이며 개별 환자의 특성을 반영하지 않을 수 있습니다. 따라서 가능한 경우 모델을 개발하고 향후 보다 정확한 예측을 하기 위해 개별 환자 데이터를 고려해야 합니다. 셋째, MeTDDI는 두 가지 이상의 약물의 상호 작용을 동시에 예측하는 데 어려움을 겪을 수 있습니다.
그러나 다중약물성을 보장하기 위한 일반적인 관행은 가능한 모든 약물 쌍 사이에서 쌍별 DDI를 검색하는 것입니다. MeTDDI는 모든 약물 쌍을 열거하여 여러 약물 사이의 DDI를 예측하기 위해 직접 배포될 수 있습니다.
마지막으로, 새로 발견된 DDI 기반 하위 구조의 경우 분자 도킹과 같은 대체 기술을 보완적인 접근 방식으로 사용하여 MeTDDI 시각화 기능의 신뢰성을 높일 수 있습니다. 그리고 연구원들은 분자 도킹이 MeTDDI의 귀중한 보완 도구라고 말합니다.
논문 링크: https://www.nature.com/articles/s42256-024-00888-6

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