0.96의 정확도로 물리적, 화학적 제약 그래프 신경망을 사용하여 서열에서 단백질-리간드 상호 작용을 예측합니다.

Editor | Radish Skin

약물 개발에서는 단백질에 대한 저분자 리간드의 결합 친화력과 기능적 효과를 결정하는 것이 중요합니다. 현재의 계산 방법은 이러한 단백질-리간드 상호 작용 특성을 예측할 수 있지만 고해상도 단백질 구조가 없으면 정확도가 손실되는 경우가 많으며 기능적 효과를 예측할 수 없습니다.

Monash University와 Griffith University의 연구원들은 물리화학적 제약 조건을 결합하여 시퀀스 데이터에서 직접 상호 작용 지문을 디코딩하는 프레임워크인 PSICHIC(PhySIcoCHhemICal 그래프 신경망)을 개발했습니다. 이를 통해 PSICHIC은 단백질-리간드 상호 작용 뒤에 있는 메커니즘을 해독하여 최첨단 정확성과 해석 가능성을 달성할 수 있습니다.

구조적 데이터 없이 동일한 단백질-리간드 쌍에 대해 훈련된 PSICHIC은 결합 친화도 예측에서 선도적인 구조 기반 방법과 동등하거나 심지어 이를 뛰어넘는 성능을 발휘합니다.

PSICHIC의 해석 가능한 지문은 상호 작용에 관련된 단백질 잔기와 리간드 원자를 식별하고 단백질-리간드 상호 작용의 선택성 결정 요인을 밝히는 데 도움이 됩니다.

이 연구의 제목은 "시퀀스 데이터에서 단백질-리간드 상호 작용 지문을 학습하기 위한 물리화학적 그래프 신경망"이며 2024년 6월 17일 "Nature Machine Intelligence"에 게재되었습니다.

단백질-리간드 친화도 예측의 과제

약물 발견에서는 리간드와 특정 단백질의 선택적 상호 작용에 따라 소분자 리간드의 단백질에 대한 결합 친화도와 기능적 효과를 결정하는 것이 중요합니다. 약의 효과.

그러나 현재의 계산 방법은 단백질-리간드 상호 작용 특성을 예측할 수 있지만 고해상도 단백질 구조가 없으면 예측 정확도가 떨어지는 경우가 많으며 기능적 효과를 예측하는 데에도 어려움이 있습니다.

시퀀스 기반 방법은 비용과 리소스 측면에서 더 유리하지만(예: 값비싼 실험 구조 결정 프로세스가 필요하지 않음) 일반적으로 이러한 방법은 패턴 매칭에서 과도한 자유도 문제에 직면하여 쉽게 과적합 및 제한된 일반화 기능으로 인해 구조 기반 또는 복합 기반 방법과 성능 격차가 발생합니다.

물리화학 그래프 신경망

모나쉬 대학과 그리피스 대학 연구팀은 신체 상호작용 지문에 따라 서열 데이터에서 단백질-리간드를 직접 해독하는 방법인 PSICHIC(물리화학 그래프 신경망)을 개발했습니다. 방법. 이전 시퀀스 기반 모델과 달리 PSICHIC은 물리화학적 제약 조건을 특별히 통합하여 최첨단 정확성과 해석성을 달성합니다.

2D 시퀀스 기반 방법인 PSICHIC은 클러스터링 알고리즘을 적용하여 2D 플롯에 이러한 제약 조건을 생성하고 부과하므로 PSICHIC은 훈련 중에 단백질-리간드 상호 작용을 결정하는 합리적인 기본 패턴에 주로 적응할 수 있습니다.

성능 검증 및 비교

구조적 데이터 없이 동일한 단백질-리간드 쌍에 대한 교육을 마친 후 PSICHIC은 결합 친화도 예측에서 최첨단 구조 기반 및 복합 기반 방법과 경쟁하거나 심지어 능가합니다.

PDBBind v2016 및 PDBBind v2020 데이터 세트에 대한 실험 결과에 따르면 PSICHIC은 여러 지표에서 TransCPI, MolTrans 및 DrugBAN과 같은 다른 시퀀스 기반 방법보다 성능이 뛰어난 것으로 나타났습니다.

그래픽: PDBBind v2016 및 PDBBind v2020 벤치마크에 대한 단백질-리간드 결합 친화도 예측에 대한 성능 통계 요약입니다. (출처: 논문)

구체적으로 PSICHIC은 예측 정확도와 일반화 능력 측면에서 예측 오류가 낮고 상관 지수가 높은 것으로 나타났습니다. PSICHIC 기능적 효과 예측에서 최대 0.96의 정확도를 달성합니다.

또한, PSICHIC은 결합 부위와 핵심 리간드 작용기를 식별하는 데 탁월합니다. 다중 단백질-리간드 복합체 구조(예: PDB 6K1S 및 6OXV) 분석에서 PSICHIC는 중요한 결합 잔기와 리간드 작용기를 정확하게 찾을 수 있었으며, 이는 서열 데이터에서 단백질을 직접 해독하는 능력을 검증했습니다. 서로 상호작용하는 리간드. 이 기능은 특히 서열 데이터에서 단백질-리간드 결합 부위와 주요 잔기를 예측하는 능력에 반영됩니다.

1. PSICHIC의 해석 가능한 지문

그림: 대화형 지문을 사용한 가상 검사. (출처: 논문)

흥미롭게도 PSICHIC의 해석 가능한 지문은 서열 데이터만으로 단백질-리간드 상호작용의 기본 메커니즘을 해독하여 결합 부위 단백질 잔기와 관련 리간드 원자를 식별하는 능력을 얻는다는 것을 보여줍니다. 이는 결합 친화성 레이블이 있고 상호 작용 정보가 없는 시퀀스 데이터에 대해서만 교육하는 경우에도 마찬가지입니다.

그림: 상호작용 지문을 사용한 선택성 분석. (출처: 논문) 연구자들은 PSICHIC을 사용하여 새로운 아데노신 A1 수용체 작용제(가장 가까운 알려진 A1R 작용제와의 타니모토 유사성은 0.2)를 성공적으로 스크리닝하고 아데노신 수용체 하위 유형 간의 차이를 분석했습니다.
가치
단백질-리간드 상호작용 지문은 리간드와 단백질 잔기 사이에 발생하는 특정 상호작용의 특성을 설명합니다. 전통적으로 이러한 지문은 3D 단백질-리간드 복합체에서 파생되는데, 이 논문에서 보여주는 값비싼 프로세스는 구조적 해상도 품질에 민감합니다.
반면에 PSICHIC은 시퀀스 데이터만 활용하여 해석 가능한 상호 작용 지문을 얻는 고유한 접근 방식을 제공합니다. 제약 조건을 통합함으로써 PSICHIC은 단백질-리간드 상호 작용 메커니즘을 밝히고 상호 작용 특성을 효율적으로 예측할 수 있는 새로운 기능을 보여줍니다. PSYCHIC은 3D 데이터의 필요성을 제거하여 대규모 시퀀스 데이터베이스에 대한 강력한 학습을 ​​위한 기반을 마련합니다.
개념 증명으로 팀은 PSICHIC이 약물 후보를 효과적으로 선별하고 선택성 분석을 수행할 수 있음을 입증했습니다. PSICHIC은 실행하는 데 서열 데이터만 필요하며 약물 발견에 보편적으로 유용한 도구가 될 가능성이 있습니다. 연구자들은 이것이 PSICHIC의 해석 가능한 지문을 통합하여 분자 구조를 최적화할 수 있는 새로운 리간드 설계에 역할을 할 것으로 기대합니다.
미래 전망
현재 PSICHIC은 단일 단백질의 단백질-리간드 상호작용 분석에만 국한되어 있습니다. 향후 계획에는 이종 삼합체 G 단백질과 복합체를 이룬 GPCR과 같은 단백질 복합체로 분석을 확장하는 것이 포함되어 있어 서열 데이터에서 직접 단백질-리간드 역학에 대한 포괄적인 연구를 촉진할 수 있습니다.
또한, 서열 데이터를 통한 PSICHIC의 강력한 학습 기능은 알로스테릭 조절과 같은 복잡한 상호 작용을 탐색할 수 있는 길을 열어 알로스테릭 리간드가 단백질 표적 내에서 오르토스테릭 리간드를 어떻게 조절하는지 이해하는 데 도움이 됩니다.
팀은 더 넓은 과학 커뮤니티에 데이터, 코드 및 최적화 모델을 제공했습니다. PSICHIC은 다양한 응용 분야에서 견고성과 효율성을 입증했으며, 향후 개발에 대한 폭넓은 잠재력을 갖고 있으며, 가상 화합물 스크리닝 분야와 혁신적인 소분자 치료제 설계에 상당한 영향을 미칠 것으로 예상됩니다.
논문링크: https://www.nature.com/articles/s42256-024-00847-1
관련 보도: https://phys.org/news/2024-06-ai-tool-rapid- Effective-drug .html

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