셀이 계산을 수행하도록 하려면 어떻게 해야 합니까? 국내 4개 대학이 생물학적 컴퓨팅 부품을 설계하는 새로운 방법을 제안해 셀(Cell)에 등재됐다.

편집자 | 래디쉬 스킨

저자 | 종이팀

세포는 컴퓨터와 같아서 매 순간 환경으로부터 다양한 정보를 수신하고 분석하고 처리합니다. 외부 정보는 세포 내에서 고도로 병렬적인 신호를 통해 전달됩니다. 안내 경로를 처리한 다음 미리 정의된 방식으로 "저장 장치"(즉, DNA)에서 정보(유전자 발현)를 읽거나 지침(DNA 변형 및 편집)을 작성하여 자체 또는 주변 세포가 환경 정보에 반응하도록 안내합니다. .

오래전부터 유기체 자체의 컴퓨팅 능력을 효과적으로 활용하는 방법, 인간이 부여한 컴퓨팅 작업을 유기체가 수행할 수 있도록 유기체를 변형시켜 생물학적 시스템을 기반으로 하는 새로운 개념의 컴퓨터를 개발하는 방법은 컴퓨터 과학과 생물학의 모든 측면입니다. 기술분야 교차통합의 핫 이슈.

최근 국립국방기술대학교, 서호대학교, 절강대학교, Zhijiang 연구소의 연구진은 다층 유전자 발현 조절 네트워크 및 구축을 통해 세포 내 조합 논리 회로의 효율적인 설계를 달성하는 TriLoS라는 설계 방법을 공동으로 제안했습니다. , 모듈 방식으로 조합 논리 연산을 수행하는 생물학적 컴퓨팅 구성 요소를 개발할 수 있습니다.

"Multi-layered Computational Gene Networks by Engineered Tristate Logics"이라는 제목의 이 연구는 2024년 7월 31일 잡지 "Cell"에 온라인으로 게재되었습니다.

페이퍼 링크:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00716-5

셀 자체에서 학습하여 셀의 논리 단위 설계

세포 내부 단일 유전자의 발현은 활성(즉, 발현됨) 또는 비활성(즉, 발현되지 않음)의 두 가지 상태 중 하나로 이해될 수 있으며, 이를 통해 "on/off" 또는 "0"을 추상화할 수 있습니다. /1" 유전자 발현으로부터의 개념.

이러한 관점에서 셀은 조합 논리와 순차 논리로 구성된 디지털 회로로 이해될 수 있습니다. 이 회로를 설계하고 변형하는 기본은 당연히 셀에 적합한 "트랜지스터"와 "논리 게이트"를 만드는 것입니다.

금세기 초부터 합성생물학자들은 유전자 발현을 제어하는 ​​인공 유전자 회로를 설계하여 논리적 컴퓨팅 기능을 갖춘 생물학적 구성 요소를 개발하려고 노력해 왔습니다.

그러나 이론적 시스템 지침의 부족, 세포 유전자 조절 자체의 복잡성, 사용 가능한 유전자 조절 방법의 부족으로 인해 기존 부품 설계는 여전히 설계자의 경험과 시행착오에 크게 의존하고 있어 이 기술을 심각하게 제한합니다. . 분야의 발전.

본 연구에서는 세포 내 유전자 발현 조절의 계층적 구조를 분석함으로써 세포 내 유전자 발현이 전사, 번역 등 다양한 수준에서 조절된다는 사실을 발견했습니다. 이 조절 과정의 기본 단위는 3상태와 유사한 구조로 추상화될 수 있습니다. 전자 회로의 게이트.

예를 들어 DNA가 전사되어 최종 단백질로 번역되는 과정에서 전사 조절(B)는 번역 조절(A)의 상위 제어 경로로 간주될 수 있습니다. 전사 조절을 켜거나 끄면 번역 조절 시스템이 결국 0(꺼짐), 1(켜짐) 또는 Z(높은 저항 상태, 즉 번역 시스템 관련 조절 요소가 전사를 거치지 않음)의 세 가지 상태를 생성하게 됩니다. ).

연구원들은 이러한 3상태 게이트 구조가 다층 유전자 발현 조절 네트워크를 구축하기 위한 기본 논리 단위로 사용될 수 있다는 것을 깨달았습니다. 세포 내 DNA 편집, 전사 및 번역이 프로세스를 최대한 활용하여 더욱 복잡하고 강력한 조합 논리 장치를 구축할 수 있습니다(그림 1).

그림 1: TriLos 설계 방법 그림.

이 아이디어에 따라 연구자들은 전사 및 번역 과정을 사용하여 포유류 세포에서 "3상태 게이트" 유전자 회로를 실현하려고 시도하기 시작했습니다.

바닐린산(VA, 입력 B)에 의해 조절되는 전사 조절 스위치를 "업스트림" 유전자 스위치로 사용하여 그라조프레비르(Gra, 입력 A)에 의해 조절되는 단백질 번역 스위치를 제어함으로써 연구진은 BUFIF1, NOTIF1, BUFIF0 구축에 성공했습니다. NOTIF0 4개의 기본 논리 장치가 있으며 셀에서 우수한 성능을 보여줍니다(그림 2).

그림 2: TriLoS의 표준 논리 장치.

기존 논리 유전자 회로 설계 방법에 비해 "tri-state Gate" 기반 논리 장치 설계 방법은 더 강력한 모듈성과 더 나은 확장성을 보여줍니다. 로직(XOR)을 사용하는 경우 연구자는 NOTIF1과 BUFIF0을 결합하기만 하면 효율적으로 구현할 수 있습니다(그림 3).

TriLoS라는 이름의 이 아이디어는 포유류 세포의 "편집 가능한 공간"을 크게 향상시켜 생물학적 컴퓨팅 구성 요소의 보다 효율적인 설계를 위한 견고한 기반을 마련하고 세포 컴퓨팅의 한계를 극복합니다.

그림 3: TriLoS를 기반으로 한 간단한 조합 논리 회로 구성.

표준 논리 장치를 기반으로 한 바이오컴퓨팅 구성 요소 설계 및 조립

표준 논리 장치의 구성을 기반으로 하는 이 연구는 표준 논리 장치를 사용하여 복잡한 조합 논리 장치를 만드는 엔지니어링 원리를 더욱 명확하게 합니다.

전자 회로 설계에서는 서로 다른 전자 회로 간의 엄격한 절연과 달리 셀 내부의 규제 과정에서 다양한 복잡한 상호 작용과 다양한 절연 문제가 발생하므로 교차성 제약 조건 간의 올바른 관계를 명확히 할 필요가 있습니다. 생물학적 컴퓨팅 구성 요소를 설계하는 특별한 기능입니다.

이러한 문제에 대응하여 본 연구에서는 출력 신호 개수 확대와 입력 신호 개수 확대라는 두 가지 관점에서 다층 유전자 컴퓨팅 네트워크 설계 과정의 직교성 제약 조건에 대해 자세히 논의했습니다.

출력 신호의 수를 확장하는 측면에서 연구자들은 서로 다른 출력 신호를 제어하는 ​​다층 유전자 조절 네트워크가 상호 직교/절연된 최하위 조절 요소를 선택해야 하며, 더 높은 수준의 조절 프로세스는 조절 요소를 공유할 수 있음을 분석하고 제안했습니다. .

이 제약 조건을 충족하기 위해 연구원들은 완전히 직교하는 Grazoprevir 규제 스위치의 또 다른 세트를 설계했습니다. 이 디자인은 Grazoprevir에 의해 유도된 이량체 또는 상호 배타적 유전자 요소 NS3a(H1)/GNCR1(이량체) 또는 ANR/GNCR1(상호 배타적)을 합성 GEMS 유전자 조절 프레임워크에 통합합니다. Gra의 존재는 수용체의 막외 신호 수신 부분이 상호 호환되거나 반발되도록 하여 세포내 JAK/STAT3 신호 전달 경로를 통해 외인성 유전자 스위치의 켜짐 또는 꺼짐을 제어합니다.

데이터에 따르면 이 스위치와 바닐산으로 조절되는 전사 제어 스위치를 결합하면 세포 내에서도 안정적으로 작동하는 기본 논리 장치를 구축할 수 있으며, 두 개의 출력을 갖는 반가산기와 반감기를 TriLoS를 통해 설계 및 구성할 수 있음이 나와 있습니다. 논리 장치(그림 4).

그림 4: TriLoS 기반 셀에 반가산기와 반감기를 구현합니다.

입력 신호 수를 확대하는 측면에서 연구자들은 전사 조절의 상류에서 유전자 발현 조절에 관심을 돌렸고, 하류 신호에 직교하는 입력 신호를 사용하여 유전자 편집 및 염색질 접근성을 조절하는 방법을 제안했습니다. 신호.

이 아이디어의 타당성을 입증하기 위해 연구진은 유전자 재조합 과정을 제어하는 ​​Cre recombinase를 세 번째 입력으로 사용하여 유전자 서열 조절, 전사 조절 및 번역 조절의 3층 조절 구조를 갖는 유전자 조절 네트워크를 구축했습니다. 3개의 입력과 2개의 출력을 갖는 전가산기와 전감산기가 지상에 구현되어 있다(그림 5).

이 결과는 단일 셀 전가산기 및 전감산기 구성에서 논리 유전자 회로 설계의 "천장"을 성공적으로 돌파하여 복잡한 논리 컴퓨팅 네트워크를 구축하는 과정에서 TriLoS의 효율성과 효과를 더욱 입증합니다.

그림 5: TriLoS 기반 셀에 전가산기와 전감산기 구현.

바이오컴퓨팅의 무한한 가능성을 탐험해보세요

바이오컴퓨팅 개념이 제안된 이후 과학자들은 바이오컴퓨팅 시스템의 장점을 보여주는 응용 시나리오를 찾는 데 전념해 왔습니다. "바이오컴퓨팅의 용도는 무엇입니까?" .

본 연구에서 연구자들은 이 질문에 대해 스스로 답을 내놓았는데, 셀 컴퓨팅을 활용해 정밀한 질병 치료 등 시나리오에서 진단과 치료를 통합하는 '스마트 셀'을 개발해 스스로 질병의 원인을 규명할 수 있다는 것이다. 질병 유형은 적절한 치료 단백질의 생산을 안내하고 질병의 단계적, 계층적, 맞춤형 치료를 보다 정확하게 달성하는 데 사용될 수 있습니다.

이 연구는 당뇨병을 예로 들어 잠재적인 바이오컴퓨팅 응용 시나리오를 보여줍니다. 연구진은 단순화를 위해 당뇨병을 인위적으로 중증도와 병인에 따라 비만, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병의 세 가지 상태/유형으로 나누고, 각 유형의 특성에 따라 두 가지 치료약인 췌장암을 제제화했습니다. 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 또는 인슐린(INS) 치료 옵션.

TriLoS의 도움으로 연구자들은 이식된 세포를 교체하지 않고도 질병 상태에 따라 치료 약물의 다양한 조합을 제공할 수 있는 "스마트 세포"를 개발했으며 이를 달성할 수 있습니다. 세포와 생쥐에서 질병의 적응형 정밀 치료(그림 6).

그림 6: 동물 모델에서 당뇨병 치료를 위해 컴퓨팅 기능을 갖춘 스마트 세포 활용.

이 연구는 보다 복잡한 셀룰러 컴퓨팅 설계를 위한 기본 이론을 제공하는 기본 논리 단위인 유전 회로 "삼상 게이트"를 기반으로 하는 다층 셀룰러 컴퓨팅 네트워크 설계 전략(TriLoS)을 처음으로 제안합니다. 기존 연구에서는 경험을 통해 맹목적으로, 시행착오를 통해서만 디자인할 수 있었던 디자인 패턴도 자동화된 디자인 도구 개발을 위한 탄탄한 기반을 마련했습니다.

이 연구는 국립국방기술대학교가 서호대학교, 절강대학교, Zhijiang 연구소와 협력하여 완료했습니다. 그 중 저장대학교 Shao Jiawei 연구원, 국립국방기술대학교 조교수 Qiu Xinyuan 및 West Lake University의 박사 후보자/전 Zhijiang 연구소의 엔지니어링 전문가 Li Hangwei 논문의 공동 저자인 Zhejiang University의 Shao Jiawei 연구원, National University of Defense Technology의 Zhu Lingyun 교수, Zhijiang Laboratory의 연구 전문가 Wang Hui, 서호대학교 Xie Mingqi 연구원이 공동교신저자입니다.

참고: 표지는 Midjourney에서 생성되었습니다.

위 내용은 셀이 계산을 수행하도록 하려면 어떻게 해야 합니까? 국내 4개 대학이 생물학적 컴퓨팅 부품을 설계하는 새로운 방법을 제안해 셀(Cell)에 등재됐다.의 상세 내용입니다. 자세한 내용은 PHP 중국어 웹사이트의 기타 관련 기사를 참조하세요!