'Kebangkitan' molekul biologi purba, AI menyelesaikan rintangan antibiotik, dua kertas kerja yang diterbitkan oleh pasukan kerjasama Universiti Fudan dan Penn University telah diterbitkan dalam sub-jurnal Cell and Nature

Editor |. diperlukan untuk memerangi rintangan antibiotik.

Cesar de la Fuente, Penolong Profesor Presiden di Universiti Pennsylvania, berkata: "Walaupun anda berasa lebih baik, pastikan anda melengkapkan kursus antibiotik. Ini adalah mantera perubatan yang ramai orang pernah dengar tetapi sering mengabaikannya."

Beliau menjelaskan bahawa kenyataan ini adalah penting dan kegagalan untuk mematuhi boleh menjejaskan keberkesanan penggunaan antibiotik. "Dalam beberapa dekad kebelakangan ini, ini telah membawa kepada peningkatan bakteria tahan dadah, krisis kesihatan global yang semakin meningkat yang membunuh kira-kira 4.95 juta orang setiap tahun dan mungkin menyebabkan jangkitan biasa membawa maut

De la Fuente dan penyelidik dari Universiti Fudan dan Universiti Pennsylvania Pasukan penyelidik antara disiplin telah berusaha untuk menangani isu rintangan antibiotik.

Dalam penyelidikan terbaru mereka, mereka membangunkan alat kecerdasan buatan untuk melombong data biologi yang luas dan sebahagian besarnya belum diterokai - lebih daripada 10 juta molekul organisma moden dan pupus - untuk menemui calon ubat antibiotik baharu.

Kajian itu bertajuk "

Penemuan antibiotik yang didayakan pembelajaran mendalam melalui penyingkiran molekul

" dan diterbitkan dalam "Nature Biomedical Engineering" pada 11 Jun 2024.

Pautan kertas:

https://www.nature.com/articles/s41551-024-01201-x

"Menggunakan kaedah tradisional, ia mengambil masa kira-kira enam tahun untuk membangunkan calon ubat praklinikal baharu untuk merawat jangkitan . , proses ini sangat susah payah dan mahal,” kata De la Fuente.

"Pendekatan pembelajaran mendalam kami boleh mengurangkan masa dan kos dengan ketara, kerana kami mengenal pasti beribu-ribu calon dadah dalam masa beberapa jam sahaja, kebanyakannya mempunyai potensi praklinikal dalam model haiwan kami. Ujian telah dijalankan, menandakan permulaan era baharu penemuan antibiotik

Penemuan terkini berdasarkan kaedah yang telah diusahakan oleh De la Fuente sejak tiba di Penn pada 2019. Pasukan itu bertanya soalan asas: Bolehkah mesin digunakan untuk mempercepatkan penemuan antibiotik dengan melombong maklumat biologi dunia?

Idea itu, jelasnya, adalah berdasarkan tanggapan bahawa biologi, pada tahap paling asasnya, adalah sumber maklumat yang secara teorinya boleh diterokai menggunakan kecerdasan buatan untuk mencari molekul berguna baharu.

Pasukan pertama kali menggunakan algoritma mudah untuk melombong protein individu untuk mencari molekul antibiotik kecil yang tersembunyi dalam jujukan asid amino mereka. Apabila kuasa pengkomputeran bertambah baik, De la Fuente menyedari bahawa mereka boleh berkembang daripada melombong protein individu kepada melombong keseluruhan proteom.

Dia berkata mereka dapat melombong "keseluruhan proteom, semua protein yang dikodkan dalam genom organisma, yang membawa kita kepada penemuan beribu-ribu molekul antibakteria baru dalam proteom manusia dan kemudiannya di Neanderthal dan Beribu-ribu molekul antibakteria baru telah ditemui dalam proteom beruk besar purba seperti Denisovans

"Kami kemudiannya mencabar diri kami untuk mencungkil semua organisma pupus yang diketahui sains," katanya.

Teknologi "Molecular Resurrection"

Pasukan De la Fuente membangunkan teknologi yang dipanggil "Molecular Resurrection", yang membangkitkan semula molekul purba yang telah pupus dengan kesan terapeutik yang berpotensi, dan dengan itu menemui rawatan dalam genom molekul organisma purba. Mereka membuat spekulasi bahawa banyak molekul yang mereka temui mungkin telah memainkan peranan dalam imuniti perumah sepanjang evolusi.

Kajian itu bertajuk "

Penemuan peptida antimikrob dalam mikrobiom global dengan pembelajaran mesin

" dan diterbitkan dalam "Sel" pada 5 Jun 2024.

Pautan kertas:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.013

Dalam kajian "

Cell

" ini, penyelidik mencadangkan kaedah berasaskan pembelajaran mesin antimikro peptida (AMP) dalam mikrobiom global dan memanfaatkan set data besar-besaran 63,410 metagenom dan 87,920 genom prokariotik daripada habitat alam sekitar dan berkaitan hos untuk mencipta AMPSphere, koleksi 863,498 katalog bukan Komprehensif bagi pangkalan data topeptida berlebihan dengan beberapa padanan yang sedia ada. AMPSphere memberikan cerapan tentang asal usul evolusi peptida, termasuk melalui penduaan atau pemotongan gen bagi jujukan yang lebih panjang, di mana penyelidik telah memerhatikan bahawa pengeluaran AMP berbeza mengikut habitat.

Untuk menguji ramalan, para penyelidik mensintesis 100 AMP dan menguji kesannya terhadap patogen tahan dadah yang berkaitan secara klinikal dan bakteria komensal usus manusia secara in vitro dan in vivo.

Sebanyak 79 peptida aktif, 63 daripadanya menyasarkan patogen. AMP aktif ini mempamerkan aktiviti antimikrob dengan mengganggu membran bakteria. Secara keseluruhan, pendekatan ini mengenal pasti hampir satu juta jujukan AMP prokariotik, sumber terbuka untuk penemuan antibiotik.

Penyahpupusan peptida antibiotik

Ilustrasi: Penyingkiran molekul antibiotik daripada proteom purba menggunakan pembelajaran mendalam. (Sumber: kertas)

Dalam kajian di Nature Biomedical Engineering, penyelidik menunjukkan bahawa pembelajaran mendalam boleh digunakan untuk melombong proteom semua organisma pupus yang ada untuk menemui peptida antibiotik.

Pasukan De la Fuente melatih kombinasi model pembelajaran mendalam yang terdiri daripada pengekod jujukan peptida dan rangkaian saraf, dipanggil Antibiotic Peptide De-Extinction (APEX), untuk meramalkan aktiviti antimikrob dan menggunakannya untuk melombong 10,311,899 peptida.

Marcelo Der Torossian Torres, penyelidik pasca doktoral di makmal De la Fuente, berkata bahawa apabila pasukan membina APEX, mereka mula-mula mencipta "set data yang sangat standard untuk melatihnya, yang tiada dalam kesusasteraan... Ini mengejutkan , kerana terdapat begitu banyak set data, penyelidik akan menggunakan beberapa set data, dengan mengandaikan bahawa semua sampel dikumpulkan dengan cara yang sangat sistematik dan konsisten, yang tidak selalu berlaku "

APEX juga mengeksploitasi, katanya. "Mungkin set data terbesar seumpamanya" digunakan sebagai kawalan untuk eksperimen. Ini membolehkan penyelidik menentukan prestasi model mereka berbanding pengetahuan sedia ada dan mengesahkan keunikan dan kesahihan jujukan antibiotik yang ditemui oleh APEX.

"Hanya dengan set data berkualiti tinggi boleh kecerdasan buatan berjaya dalam bidang yang kompleks dan berantakan seperti biologi berkata, "Kami menyedari ini bertahun-tahun yang lalu dan telah bekerja keras untuk mencipta data yang boleh digunakan untuk latihan." Set data untuk algoritma kami "APEX menggunakan gabungan rangkaian saraf berulang dan rangkaian perhatian untuk melaksanakan dua tugas utama, iaitu mengenal pasti peptida yang disulitkan, iaitu protein dengan sifat antimikrob," kata Fangping Wan, penyelidik pasca doktoral di makmal De la Fuente .

“Rangkaian saraf berulang sangat baik dalam memproses jujukan, seperti protein, kerana ia boleh memproses input data bebas dan tersusun.” Wan berkata, “Dan rangkaian perhatian boleh meningkatkan keupayaan rangkaian untuk mengesan bahagian tertentu struktur protein yang mungkin berkaitan dengan keupayaan antibakteria "

Model tersebut meramalkan 37,176 jujukan dengan aktiviti antibakteria spektrum luas, 11,035 daripadanya tidak ditemui dalam organisma yang masih ada.

Sintesis dan Pengesahan Aplikasi

Mereka juga mensintesis 69 peptida dan secara eksperimen mengesahkan aktiviti mereka terhadap patogen bakteria. Kebanyakan peptida membunuh bakteria dengan mendepolarisasi membran sitoplasma mereka, berbeza dengan peptida antimikrob yang diketahui, yang cenderung menyasarkan membran luar.

Perlu diperhatikan bahawa beberapa sebatian plumbum (termasuk mamothin-2 daripada mamot, pixicon-2 daripada gajah bergading lurus, hydrodamine-1 daripada manatee purba, carnosine daripada sloth gergasi- 2 dan macrocerocin-1 daripada gergasi yang telah pupus. elk) menunjukkan aktiviti anti-jangkitan pada tikus dengan abses kulit atau jangkitan paha.

Ini adalah langkah penting kerana ia membawa calon ubat ini lebih dekat kepada ujian klinikal yang berpotensi dan penggunaan terapeutik akhirnya.

Selain itu, kebanyakan peptida purba mempunyai mekanisme tindakan baru dengan menyahpolarisasi membran sel bakteria Pendekatan penyasaran unik ini mencadangkan model baharu untuk kawalan penyakit berjangkit.

Secara keseluruhannya, kerja pengiraan yang dilakukan oleh makmal De la Fuente sepanjang lima tahun yang lalu telah mempercepatkan keupayaan untuk menemui antibiotik baharu dengan ketara. Apa yang dahulunya memerlukan kerja keras bertahun-tahun menggunakan kaedah tradisional kini boleh dilakukan hanya dalam beberapa jam menggunakan AI.

Laporan berkaitan:

https://phys.org/news/2024-06-ai-antibiotic-resistance.html

Atas ialah kandungan terperinci 'Kebangkitan' molekul biologi purba, AI menyelesaikan rintangan antibiotik, dua kertas kerja yang diterbitkan oleh pasukan kerjasama Universiti Fudan dan Penn University telah diterbitkan dalam sub-jurnal Cell and Nature. Untuk maklumat lanjut, sila ikut artikel berkaitan lain di laman web China PHP!