Bagaimanakah anda mendapatkan sel untuk membuat pengiraan? Empat universiti domestik mencadangkan kaedah baharu untuk mereka bentuk komponen pengkomputeran biologi dan telah disenaraikan dalam Sel

Editor |. Kulit Lobak

Pengarang |. memproses laluan panduan, dan kemudian membaca maklumat (ekspresi gen) atau menulis arahan (pengubahsuaian dan pengeditan DNA) daripada "peranti storan" (iaitu, DNA) dengan cara yang telah ditetapkan untuk membimbing dirinya atau sel sekeliling untuk bertindak balas terhadap maklumat persekitaran .

Untuk masa yang lama, cara menggunakan kuasa pengkomputeran organisma itu sendiri dengan berkesan, mengubah organisma supaya mereka boleh melaksanakan tugas pengkomputeran yang diberikan oleh manusia, dan dengan itu membangunkan komputer konsep baharu berdasarkan sistem biologi adalah semua aspek sains komputer dan biologi. Isu hangat dalam penyepaduan silang bidang teknikal.

Baru-baru ini, penyelidik dari Universiti Teknologi Pertahanan Nasional, Universiti Tasik Barat, Universiti Zhejiang dan Makmal Zhijiang bersama-sama mencadangkan kaedah reka bentuk yang dipanggil TriLoS, yang mencapai reka bentuk litar logik kombinatorial yang cekap dalam sel melalui rangkaian peraturan ekspresi gen berbilang lapisan dan pembinaan , membolehkan untuk membangunkan komponen pengkomputeran biologi yang melaksanakan operasi logik gabungan secara modular.

Penyelidikan yang bertajuk "

Rangkaian gen pengiraan berbilang lapisan oleh logik tristat yang direka bentuk

", telah diterbitkan dalam talian dalam majalah "Cell" pada 31 Julai 2024.

Pautan kertas:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00716-5

Belajar daripada sel itu sendiri untuk mereka bentuk unit logik sel

Di dalam sel Ekspresi gen tunggal boleh difahami sebagai berada dalam satu daripada dua keadaan: aktif (iaitu, dinyatakan) atau tidak aktif (iaitu, tidak dinyatakan), yang membolehkan kita mengabstrakkan "hidup/mati" atau "0 /1" daripada ekspresi gen. konsep.

Dari perspektif ini, sel boleh difahami sebagai litar digital yang terdiri daripada logik gabungan dan logik berjujukan Asas untuk mereka bentuk dan mengubah litar ini secara semula jadi untuk mencipta "transistor" dan "gerbang logik" yang sesuai untuk sel.

Sejak awal abad ini, ahli biologi sintetik telah cuba membangunkan komponen biologi dengan fungsi pengkomputeran logik dengan mereka bentuk litar gen buatan yang mengawal ekspresi gen.

Walau bagaimanapun, disebabkan kekurangan panduan sistem teori, kerumitan pengawalan gen selular itu sendiri, dan ketidakcukupan kaedah pengawalseliaan gen yang tersedia, reka bentuk komponen sedia ada masih bergantung pada pengalaman pereka bentuk serta percubaan dan kesilapan, yang secara serius menyekat teknologi ini pembangunan bidang.

Dengan menganalisis struktur hierarki pengawalseliaan ekspresi gen intrasel, kajian ini mendapati ekspresi gen intrasel dikawal pada tahap yang berbeza seperti transkripsi dan terjemahan Unit asas proses pengawalseliaan ini boleh disarikan kepada struktur yang serupa dengan keadaan tiga gerbang dalam litar elektronik.

Sebagai contoh, dalam proses DNA ditranskripsi dan diterjemahkan kepada protein akhir, peraturan transkrip (B) boleh dianggap sebagai laluan kawalan huluan peraturan translasi (A). Menghidupkan atau mematikan peraturan transkrip akan menyebabkan sistem kawal selia translasi akhirnya menghasilkan tiga keadaan: 0 (mati), 1 (hidup) atau Z (keadaan rintangan tinggi, iaitu unsur kawal selia berkaitan sistem terjemahan tidak menjalani transkripsi. ).

Penyelidik menyedari bahawa struktur gerbang tiga keadaan sedemikian boleh digunakan sebagai unit logik asas untuk membina rangkaian pengawalseliaan ekspresi gen berbilang lapisan Melalui pemasangan unit pintu tiga keadaan berbilang lapisan, tahap peraturan yang berbeza seperti penyuntingan, transkripsi dan terjemahan DNA intraselular boleh dicapai Menggunakan sepenuhnya proses untuk membina peranti logik gabungan yang lebih kompleks dan mantap (Rajah 1).

Rajah 1: Ilustrasi kaedah reka bentuk TriLos.

Di bawah bimbingan idea ini, penyelidik mula mencuba menggunakan proses transkripsi dan terjemahan untuk merealisasikan litar gen "gerbang tiga keadaan" dalam sel mamalia.

Dengan menggunakan suis pengawalseliaan transkrip yang dikawal oleh asid Vanillic (VA, input B) sebagai suis gen "hulu" untuk mengawal suis terjemahan protein yang dikawal oleh Grazoprevir (Gra, input A), para penyelidik berjaya membina BUFIF1, NOTIF1, BUFIF0 dan NOTIF0 Empat unit logik asas dan telah menunjukkan prestasi yang baik dalam sel (Rajah 2).

Rajah 2: Unit logik piawai TriLoS.

Berbanding dengan kaedah reka bentuk litar gen logik tradisional, kaedah reka bentuk unit logik berdasarkan "gerbang tiga keadaan" menunjukkan modulariti yang lebih kuat dan kebolehskalaan yang lebih baik Contohnya, untuk masalah yang selalu menyusahkan biologi sintetik Menggunakan OR eksklusif saintis logik (XOR), penyelidik boleh melaksanakannya dengan cekap dengan hanya menggabungkan NOTIF1 dan BUFIF0 (Rajah 3).

Cette idée nommée TriLoS améliore considérablement « l'espace modifiable » des cellules de mammifères, jetant ainsi une base solide pour une conception plus efficace des composants informatiques biologiques et repoussant les limites de l'informatique cellulaire.

Figure 3 : Construction d'un circuit logique combinatoire simple basé sur TriLoS.

Concevoir et assembler des composants de bioinformatique basés sur des unités logiques standard

Basée sur la construction d'unités logiques standard, cette recherche clarifie davantage les principes d'ingénierie de l'utilisation d'unités logiques standard pour construire des dispositifs logiques combinatoires complexes.

Différent de l'isolation stricte entre les différents circuits électroniques dans la conception des circuits électroniques, il existe diverses interactions complexes et divers problèmes d'isolation dans le processus de régulation au sein de la cellule. Il est nécessaire de clarifier la relation correcte entre les unités logiques. particularité de la conception de composants informatiques biologiques.

En réponse à ce problème, cette étude a mené une discussion détaillée sur les contraintes d'orthogonalité dans le processus de conception de réseaux informatiques génétiques multicouches sous les deux angles de l'augmentation du nombre de signaux de sortie et de l'augmentation du nombre de signaux d'entrée.

En termes d'augmentation du nombre de signaux de sortie, les chercheurs ont analysé et proposé que les réseaux de régulation génique multicouches qui contrôlent différents signaux de sortie doivent sélectionner des éléments de régulation de niveau inférieur mutuellement orthogonaux/isolés, tandis que les processus de régulation de niveau supérieur peuvent partager des éléments de régulation. .

Pour satisfaire cette contrainte, les chercheurs ont conçu un autre ensemble de commutateurs régulateurs de Grazoprevir complètement orthogonaux. Cette conception intègre les éléments génétiques dimères ou mutuellement exclusifs NS3a(H1)/GNCR1 (dimère) ou ANR/GNCR1 (mutuellement exclusifs) induits par le Grazoprevir dans le cadre de régulation du gène synthétique GEMS. La présence de Gra rendra les parties extramembranaires des récepteurs réceptrices de signaux mutuellement compatibles ou répulsives, contrôlant ainsi l'activation ou la désactivation du commutateur de gène exogène via la voie de signalisation intracellulaire JAK/STAT3.

Les données montrent que la combinaison de ce commutateur avec le commutateur de contrôle transcriptionnel régulé par l'acide vanillique peut également construire une unité logique de base qui fonctionne de manière stable dans les cellules, et qu'un demi-additionneur et un demi-soustracteur avec deux sorties peuvent être conçus et construits via TriLoS. dispositif logique (Figure 4).

Figure 4 : Implémentation d'un demi-additionneur et d'un demi-soustracteur dans des cellules basées sur TriLoS.

En ce qui concerne l'augmentation du nombre de signaux d'entrée, les chercheurs ont porté leur attention sur la régulation de l'expression génique en amont de la régulation transcriptionnelle et ont proposé des méthodes pour utiliser les signaux d'entrée orthogonaux aux signaux en aval pour réguler l'édition des gènes et l'accessibilité de la chromatine. signaux.

Pour démontrer la faisabilité de cette idée, les chercheurs ont utilisé la recombinase Cre, qui contrôle le processus de recombinaison des gènes, comme troisième entrée pour construire un réseau de régulation des gènes avec une structure de régulation à trois couches : régulation de la séquence génique, régulation de la transcription et régulation de la traduction. , ce qui est pratique Un additionneur complet et un soustracteur complet avec 3 entrées et 2 sorties sont implémentés au sol (Figure 5).

Ce résultat franchit avec succès le « plafond » de la conception de circuits génétiques logiques dans la construction d'un additionneur complet unicellulaire et d'un soustracteur complet, démontrant ainsi l'efficience et l'efficacité de TriLoS dans le processus de construction de réseaux informatiques logiques complexes.

Figure 5 : Implémentation d'un additionneur complet et d'un soustracteur complet dans des cellules basées sur TriLoS.

Explorez les possibilités infinies de la bio-informatique

Depuis que le concept de bio-informatique a été proposé, les scientifiques se sont engagés à trouver des scénarios d'application qui démontrent les avantages des systèmes de bio-informatique. « À quoi sert la bio-informatique ? .

Dans cette étude, les chercheurs ont donné leur propre réponse à cette question, qui consiste à utiliser l'informatique cellulaire pour développer des « cellules intelligentes » qui intègrent le diagnostic et le traitement dans des scénarios tels que le traitement précis d'une maladie, afin qu'elles puissent déterminer de manière indépendante la cause du problème. maladie. Le type de maladie peut être utilisé pour guider la production de protéines thérapeutiques appropriées et réaliser plus précisément un traitement par étapes, hiérarchique et personnalisé de la maladie.

Cette étude montre un scénario d’application potentielle de la bioinformatique en utilisant le diabète comme exemple. Par souci de simplicité, les chercheurs ont artificiellement divisé le diabète en trois états/types : l’obésité, le diabète de type 2 et le diabète de type 1 en fonction de leur gravité et de leur pathogenèse, et ont formulé deux médicaments thérapeutiques basés sur les caractéristiques de chaque type : le cancer du pancréas. Options de traitement au peptide de type glucagon 1 (GLP-1) ou à l'insuline (INS).

Avec l'aide de TriLoS, les chercheurs ont développé des « cellules intelligentes » qui peuvent donner différentes combinaisons de médicaments thérapeutiques pour différents apports. Ils peuvent ajuster la production de médicaments thérapeutiques en fonction de l'état de la maladie sans remplacer les cellules implantées, et peuvent y parvenir. chez les cellules et les souris. Traitement adaptatif de précision des maladies (Figure 6).

Figure 6 : Utilisation de cellules intelligentes dotées de capacités informatiques pour le traitement du diabète dans des modèles animaux.

Cette étude propose pour la première fois une stratégie de conception de réseau informatique cellulaire multicouche (TriLoS) basée sur un circuit génétique « portes à trois états » comme unité logique de base, qui fournit une théorie de base pour la conception d'informatique cellulaire plus complexe. dispositifs et résout dans une certaine mesure Dans les recherches existantes, les modèles de conception qui ne peuvent être conçus qu'à l'aveugle et par essais et erreurs grâce à l'expérience ont également jeté une base solide pour le développement d'outils de conception automatisés.

Cette recherche a été réalisée par l'Université nationale de technologie de la défense en coopération avec l'Université de West Lake, l'Université du Zhejiang et le laboratoire Zhijiang, parmi lesquels le chercheur Shao Jiawei de l'Université du Zhejiang, le chercheur adjoint Qiu Xinyuan de l'Université nationale de technologie de la défense et. Li Hangwei, doctorant à l'Université de West Lake/ancien spécialiste en ingénierie du Laboratoire de Zhijiang. Les co-premiers auteurs de l'article sont le chercheur Shao Jiawei de l'Université de Zhejiang, le professeur Zhu Lingyun de l'Université de technologie de la défense, l'expert en recherche Wang Hui du Laboratoire de Zhijiang et le chercheur Xie Mingqi de l'Université de West Lake est les auteurs co-correspondants.

Remarque : couverture générée par Midjourney.

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