Meramalkan DDI dengan cekap dan tepat, model AI ubat penjelasan Universiti Fuzhou dan Pasukan Dadah Pintar Yuanxing telah diterbitkan dalam sub-jurnal Alam

Editor |. Kulit Lobak

Interaksi ubat yang tidak dijangka (DDI) merupakan isu penting dalam penyelidikan ubat dan aplikasi klinikal kerana ia berkemungkinan besar menyebabkan kesan buruk ubat yang serius. reaksi atau penarikan dadah.

Walaupun banyak model pembelajaran mendalam telah mencapai keputusan yang baik dalam ramalan DDI, kebolehtafsiran model untuk mendedahkan punca utama DDI belum diterokai secara meluas.

Penyelidik dari Universiti Fuzhou, Hospital Gabungan Pertama Universiti Perubatan Fujian dan Perubatan Pintar Yuanxing mencadangkan MeTDDI - rangka kerja pembelajaran mendalam dengan perhatian kendiri global tempatan dan perhatian bersama untuk pembelajaran berdasarkan plot ramalan DDI subjek.

Mengenai kebolehtafsiran, penyelidik menjalankan penilaian menyeluruh ke atas 73 ubat (13,786 DDI), dan MeTDDI boleh menerangkan dengan tepat mekanisme struktur 5,602 DDI yang melibatkan 58 ubat. Tambahan pula, MeTDDI menunjukkan potensi untuk menerangkan mekanisme DDI yang kompleks dan mengurangkan risiko DDI.

MeTDDI menyediakan perspektif baharu untuk meneroka mekanisme DDI, yang akan memudahkan penemuan ubat dan polifarmasi, sekali gus menyediakan rawatan yang lebih selamat untuk pesakit.

Kajian itu bertajuk "Pembelajaran graf berasaskan motif untuk ramalan interaksi dadah-ubat melalui perhatian kendiri tempatan–global" dan diterbitkan dalam "Nature Machine Intelligence" pada 27 Ogos 2024.

Disebabkan penuaan dan pelbagai morbiditi, gabungan ubat atau polifarmasi digunakan secara meluas dan mungkin mempunyai akibat kepada kesihatan awam dan ekonomi. Walaupun manfaat terapeutik polifarmasi, terdapat risiko interaksi ubat-ubat yang tidak diingini (DDI), yang boleh membawa kepada tindak balas buruk ubat (ADR) yang serius atau bahkan pemberhentian.
Oleh itu, meramalkan DDI terlebih dahulu akan membawa manfaat besar kepada penyelidikan ubat dan tetapan klinikal, dengan itu meningkatkan keselamatan dadah dan melindungi kesihatan pesakit. Penilaian DDI melalui eksperimen in vitro dan in vivo berguna tetapi mahal, memakan masa dan susah payah, menghalang kepraktisan saringan DDI berskala besar.
Hari ini, model pembelajaran mendalam telah muncul sebagai alternatif yang menjanjikan untuk ramalan DDI tepat pemprosesan tinggi serta penjelasan punca.
Dalam kajian terkini, pasukan penyelidik Universiti Fuzhou, Hospital Gabungan Pertama Universiti Perubatan Fujian dan Perubatan Pintar Yuanxing menumpukan pada ramalan interaksi ubat pengantara metabolisme (MMDDI) dan mencadangkan Pembelajaran berasaskan struktur molekul yang mendalam rangka kerja MeTDDI untuk meramalkan MMDDI.
Kaedah ini digunakan terutamanya untuk menyelesaikan tiga cabaran dalam ramalan DDI: (1) mempelajari interaksi substruktur intra dan antara molekul, (2) meramal metabolisme ubat berkaitan DDI, (3) menyediakan dan menilai model Kebolehtafsiran secara meluas.

Ilustrasi: Gambaran keseluruhan seni bina MeTDDI. (Sumber: kertas)

Memanfaatkan perhatian kendiri global tempatan dan struktur perhatian bersama, MeTDDI boleh mempelajari interaksi substruktur intra dan intermolekul dengan berkesan dalam/antara graf berdasarkan motif, dengan itu melakukan penaakulan DDI.

Keputusan penilaian menunjukkan bahawa ia mencapai prestasi kompetitif berbanding dengan garis dasar dalam kedua-dua tugas klasifikasi dan regresi. MeTDDI juga boleh mengenal pasti dengan tepat peranan mekanistik dadah (pelaku atau mangsa) dalam DDI dan mengukur kesan pelaku ke atas PK mangsa, yang sangat bermanfaat untuk kedua-dua penyelidikan dadah dan aplikasi klinikal.

Ilustrasi: Perbandingan prestasi model dalam meramalkan nilai AUC FC. (Sumber: kertas)

Mengenai kebolehtafsiran model, MeTDDI menunjukkan keupayaan untuk mengenal pasti substruktur mekanistik utama yang berkaitan dengan DDI.

Pertama, substruktur utama yang divisualisasikan oleh MeTDDI secara kasar sepadan dengan yang dilaporkan dalam literatur daripada analisis 73 sebatian wakil (dengan 13,786 pasangan DDI).

Ilustrasi: Analisis kebolehtafsiran MeTDDI digunakan untuk menerangkan mekanisme DDI. (Sumber: kertas)

Kedua, penyelidik menilai kebolehtafsiran model MeTDDI dan dua model terkini, iaitu CIGIN dan CGIB. Keputusan menunjukkan bahawa MeTDDI juga mempamerkan prestasi cemerlang dari segi kebolehtafsiran model.

Selain itu, MeTDDI boleh menyerlahkan tapak metabolik bahan kimia yang berkaitan dengan perencatan enzim.

Kelebihan MeTDDI

Kaedah tradisional hanya menjelaskan mekanisme DDI dengan menguji perencatan enzim metabolik pelaku secara in vitro, tanpa mempertimbangkan sepenuhnya mangsa. Ini bermasalah kerana potensi perencatan enzim oleh pelaku boleh berbeza-beza bergantung kepada identiti kimia mangsa.

Victim可能會改變 perpetrator 與代謝酶（尤其是 CYP）的結合或相互作用模式，從而導致各種酶抑制機制。這也許可以解釋為什麼一些化學物質（如炔雌醇和孕二烯酮）在體外單獨使用時是代謝酶的強效抑制劑，但與其victim結合時效力就會降低。這也許可以解釋為什麼研究中只觀察到乙炔雌二醇的兩個反應，這被視為體外滅活 CYP3A4 的機制。

此外，帕羅西汀和伊曲康唑的案例研究表明，MeTDDI 正確地預測了化學物質中的基序變化並與生物實驗的結果相匹配，表明其有潛力幫助研究人員修改藥物結構以減輕MMDDI 風險。

總而言之，MeTDDI 增強了 DDI 預測能力，為理解和探索 DDI 機制提供了新的視角，這將有利於藥物研發和多重用藥，從而為患者提供更安全的治療。

圖示：兩個使用 MeTDDI 緩解 DDI 的案例研究。 （資料來源：論文）MeTDDI 的改進方向
MeTDDI 具有許多優勢，同時，它也存在一些限制。
首先，在困難場景中，準確預測具有挑戰性。這可能源自於 DDI 機制的多樣性和複雜性以及僅依賴藥物結構的限制。
由於 MMDDI 需要兩種藥物在相同的代謝酶上相互作用，因此可以將酶特徵納入模型中，以便更好地學習。然而，一些代謝酶（如 CYP）表現出藥物-酶相互作用位點的非凡靈活性；因此，酶特徵的建模仍然是一個挑戰。
其次，MeTDDI 訓練的資料集是基於 FDA 藥品標籤，這是對人群的統計觀察，可能無法反映個別患者的特徵。因此，在可用的情況下，應考慮個別患者的數據，以便將來開發模型並做出更精確的預測。第三，MeTDDI 可能難以同時預測兩種以上藥物的交互作用。
然而，確保多重用藥安全的一般做法是搜尋所有可能的藥物對之間的成對 DDI；可以透過列舉所有藥物對來直接部署 MeTDDI 來預測多種藥物之間的 DDI。
最後，對於 DDI 基礎的全新發現的子結構，可以採用分子對接等替代技術作為補充方法來增強 MeTDDI 可視化功能的可信度。並且，研究人員表示，分子對接是 MeTDDI 的寶貴補充工具。
論文連結：https://www.nature.com/articles/s42256-024-00888-6

Atas ialah kandungan terperinci Meramalkan DDI dengan cekap dan tepat, model AI ubat penjelasan Universiti Fuzhou dan Pasukan Dadah Pintar Yuanxing telah diterbitkan dalam sub-jurnal Alam. Untuk maklumat lanjut, sila ikut artikel berkaitan lain di laman web China PHP!