「复活」古生物分子，AI解决抗生素耐药性，复旦、宾大合作团队两篇论文登Cell和Nature子刊

编辑 | 萝卜皮

抗生素耐药性感染每年在全球造成约 127 万人死亡，预计到 2050 年，如果没有特效的新药，每年死亡人数将达到 1000 万人，因此需要采取紧急措施来应对抗生素耐药性。

宾夕法尼亚大学的校长助理教授（Presidential Assistant Professor） Cesar de la Fuente 说：「即使感觉身体好些了，也要确保完成抗生素疗程，这是许多人听过，但经常忽视的医学口头禅。」

他解释道，这句话至关重要，不遵守规定可能会影响抗生素的使用功效。「近几十年来，这导致了耐药细菌的增加，全球健康危机日益严重，每年造成约 495 万人死亡，甚至可能使普通感染也致命。」

De la Fuente 和复旦大学、宾夕法尼亚大学的研究人员组成的跨学科研究团队，一直致力于研究应对抗生素耐药性问题。

在最新的研究中，他们开发了一种人工智能工具来挖掘庞大且基本上未开发的生物数据——超过1000万个现代和已灭绝生物的分子——以发现新的抗生素候选药物。

该研究以「Deep-learning-enabled antibiotic discovery through molecular de-extinction」为题，于 2024 年 6 月 11 日发布在《Nature Biomedical Engineering》。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-024-01201-x

「采用传统方法，开发治疗感染的新型临床前候选药物大约需要六年时间，这个过程非常艰苦且昂贵。」De la Fuente 说。

「我们的深度学习方法可以大大缩短时间，降低成本，因为我们在短短几个小时内就确定了数千种候选药物，而且其中许多药物具有临床前潜力，这在我们的动物模型中进行了测试，标志着抗生素发现的新时代的开始。」

最新发现建立在 De la Fuente 自 2019 年来到宾夕法尼亚大学以来一直研究的方法的基础上。该团队提出了一个基本问题：能否利用机器通过挖掘全球生物信息来加速抗生素的发现？

他解释说，这个想法基于这样的观念：生物学从最基本的层面上来说是一个信息来源，理论上可以利用人工智能进行探索，以寻找新的有用分子。

该团队首先应用简单的算法来挖掘单个蛋白质，以找到隐藏在其氨基酸序列中的小抗生素分子。随着计算能力的进步，De la Fuente 意识到他们可以将挖掘单个蛋白质扩展到挖掘整个蛋白质组。

他说，他们能够挖掘「整个蛋白质组，即生物体基因组中编码的所有蛋白质，这使我们在人类蛋白质组中发现了数千种新的抗菌分子，后来又在尼安德特人和丹尼索瓦人等古代类人猿的蛋白质组中发现了数千种新的抗菌分子。

「然后，我们挑战自己，挖掘科学界已知的所有灭绝生物。」他说。

「分子复活」技术

De la Fuente 团队开发出了所谓的「分子复活」技术，即复活已经灭绝的具有潜在治疗作用的古代分子，并因此在古代生物的基因组中发现了治疗分子。他们推测，他们发现的许多分子可能在整个进化过程中为宿主的免疫发挥作用。

该研究以「Discovery of antimicrobial peptides in the global microbiome with machine learning」为题，于 2024 年 6 月 5 日发布在《Cell》。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.013

研究人员在《Cell》的这项研究中提出了一种基于机器学习的方法，来预测全球微生物组中的抗菌肽 (AMP)，并利用来自环境和宿主相关栖息地的 63,410 个宏基因组和 87,920 个原核生物基因组的庞大数据集来创建 AMPSphere，这是一个包含 863,498 种非冗余肽的综合目录，其中很少有与现有数据库匹配的肽。

AMPSphere 提供了肽进化起源的见解，包括通过复制或较长序列的基因截断，研究人员观察到 AMP 的产生因栖息地而异。

为了验证预测，研究人员合成了 100 种 AMP，并在体外和体内测试了它们对临床相关的耐药病原体和人类肠道共生菌的作用。

总共有 79 种肽具有活性，其中 63 种针对病原体。这些活性 AMP 通过破坏细菌膜表现出抗菌活性。总之，这种方法确定了近一百万个原核 AMP 序列，这是一种抗生素发现的开放资源。

抗生素肽去灭绝

图示：利用深度学习从古代蛋白质组中分子去除抗生素。（来源：论文）

在《Nature Biomedical Engineering》的研究中，研究人员展示了深度学习可用于挖掘所有可用的灭绝生物的蛋白质组，以发现抗生素肽。

De la Fuente 团队训练了由肽序列编码器和神经网络组成的深度学习模型组合，称为抗生素肽去灭绝（APEX），用于预测抗菌活性，并用它来挖掘 10,311,899 种肽。

De la Fuente 实验室的博士后研究员 Marcelo Der Torossian Torres 表示，团队在构建 APEX 时，首先创建了一个「高度标准化的数据集来训练它，而这在文献中是缺失的……这令人惊讶，因为有如此多的数据集，研究人员将使用多组数据集，假设所有样本都是以非常系统、一致的方式收集的，但情况并非总是如此。」

他说，APEX 确实也利用了「可能是此类中最大的数据集」作为实验的对照。这使得研究人员能够确定他们的模型相对于现有知识的表现如何，并验证 APEX 发现的抗生素序列的独特性和有效性。

「只有拥有高质量的数据集，人工智能才能在生物学这样复杂而混乱的领域取得成功。」De la Fuente 说，「我们多年前就意识到了这一点，并一直在努力创建可用于训练我们算法的数据集。」

De la Fuente 实验室的博士后研究员 Fangping Wan 表示，APEX 结合使用了循环神经网络和注意力网络，执行两项关键任务，即识别加密肽，即蛋白质内具有抗菌特性的片段。

「循环神经网络非常擅长处理序列，比如蛋白质，因为它们可以处理输入独立且有序的数据。」Wan 说，「而注意力网络可以提高网络定位可能与抗菌活性有关的蛋白质结构特定部分的能力。」

这些模型预测了 37,176 种具有广谱抗菌活性的序列，其中 11,035 种在现存生物体中未发现。

合成与应用验证

他们还合成了 69 种肽，并通过实验证实了它们对细菌病原体的活性。大多数肽通过使细菌的细胞质膜去极化来杀死细菌，这与已知的抗菌肽相反，后者往往以外膜为目标。

值得注意的是，其中一些先导化合物（包括来自猛犸象的猛犸象素-2、来自直牙象的象素-2、来自古海牛的氢化达明-1、来自巨型树懒的肌肽-2 和来自已灭绝的巨型麋鹿的巨角鹿素-1）在患有皮肤脓肿或大腿感染的小鼠中表现出抗感染活性。

这是至关重要的一步，因为它使这些候选药物更接近潜在的临床试验和最终的治疗用途。

此外，大多数古老的肽都具有一种新的作用机制，即通过去极化细菌的细胞膜，这种独特的靶向方式暗示了一种传染病控制的新模式。

总而言之，De la Fuente 实验室在过去五年中进行的计算工作大大加快了发现新抗生素的能力。过去使用传统方法需要多年艰苦工作的工作，现在使用 AI 只需几个小时即可完成。

相关报道：https://phys.org/news/2024-06-ai-antibiotic-resistance.html

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