意外的药物相互作用 (DDI) 是药物研究和临床应用的重要问题,因为其极有可能引发严重的药物不良反应或药物停药。
虽然许多深度学习模型在 DDI 预测方面取得了很好的成果,但模型可解释性以揭示 DDI 的根本原因尚未得到广泛探索。
福州大学、福建医科大学第一附属医院以及元星智药的研究人员提出 MeTDDI——一种深度学习框架,具有局部-全局自注意力和共同注意力,用于学习基于主题的 DDI 预测图。
关于可解释性,研究人员对 73 种药物(13,786 个 DDI)进行了广泛的评估,MeTDDI 可以精确解释涉及 58 种药物的 5,602 个 DDI 的结构机制。此外,MeTDDI 显示出解释复杂 DDI 机制和降低 DDI 风险的潜力。
MeTDDI 为探索 DDI 机制提供了一个新的视角,这将有利于药物发现和多重用药,从而为患者提供更安全的治疗。
该研究以「Learning motif-based graphs for drug–drug interaction prediction via local–global self-attention」为题,于 2024 年 8 月 27 日发布在《Nature Machine Intelligence》。
受益于局部-全局自注意力和共同注意力结构,MeTDDI 可以有效地学习基于基序的图内/图之间的分子内和分子间子结构相互作用,从而进行 DDI 推理。
评估结果表明,它在分类和回归任务中都取得了与基线相比具有竞争力的性能。MeTDDI 还可以准确识别药物(perpetrator 或 victim)在 DDI 中的机制作用,并量化 perpetrator 对 victim PK 的影响,这对药物研究和临床应用都非常有益。
图示:模型在预测AUC FC值方面的性能比较。(来源:论文)关于模型的可解释性,MeTDDI 展示了识别与 DDI 相关的关键机制子结构的能力。
首先,MeTDDI 可视化的关键子结构与文献中对 73 种代表性化合物(具有 13,786 个 DDI 对)的分析中报道的关键子结构大致匹配。
图示:MeTDDI 的可解释性分析用于解释 DDI 机制。(来源:论文)其次,研究人员评估了 MeTDDI 以及两个最先进的模型(即 CIGIN 和 CGIB)的模型可解释性。结果表明,MeTDDI 在模型可解释性方面也表现出优异的性能。
此外,MeTDDI 可以突出显示与酶抑制相关的化学物质的代谢位点。
MeTDDI 的优势
传统方法仅仅通过体外测试 perpetrator 的代谢酶抑制来解释 DDI 机制,而没有充分考虑 victim。这是有问题的,因为 perpetrator 对酶抑制的效力可以根据 victim 的化学特性而改变。
Victim可能会改变 perpetrator 与代谢酶(尤其是 CYP)的结合或相互作用模式,从而导致各种酶抑制机制。这也许可以解释为什么一些化学物质(如炔雌醇和孕二烯酮)在体外单独使用时是代谢酶的强效抑制剂,但与其victim结合时效力就会降低。这也许可以解释为什么研究中只观察到乙炔雌二醇的两次反应,这被视为体外灭活 CYP3A4 的机制。
此外,帕罗西汀和伊曲康唑的案例研究表明,MeTDDI 正确地预测了化学物质中的基序变化并与生物实验的结果相匹配,表明其有潜力帮助研究人员修改药物结构以减轻 MMDDI 风险。
总而言之,MeTDDI 增强了 DDI 预测能力,为理解和探索 DDI 机制提供了新的视角,这将有利于药物研发和多重用药,从而为患者提供更安全的治疗。
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